2019 Fiscal Year Research-status Report
先天性心疾患に伴う肺血管、右室リモデリングの病態進展における炎症シグナルの役割
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18K15880
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
相馬 桂 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (90755696)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 先天性心疾患 / シャント性心疾患 / 低酸素 / 肺高血圧 / マクロファージ / 右心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
診断技術ならびに心臓外科手術の進歩により多くの成人先天性心疾患患者の予後は改善してきたにも関わらず、肺高血圧症、右心不全を合併する成人先天性心疾患患者の予後は依然として悪いことが知られている。成人先天性心疾患に伴う右室機能不全の特徴として肺血流容量負荷に伴う肺高血圧症と低酸素血症が挙げられる。右心不全は成人先天性心疾患の予後不良因子だが、これまでその病態機構は明らかにされて来なかった。今回我々は、肺血流量増加に伴う肺高血圧症および低酸素血症を呈するシャント性心疾患マウス病態モデルを独自に構築することに成功した。マウスの左肺を切除した後、8.5%酸素下での低酸素飼育を行うことにより、著しい肺血管リモデリングを呈するモデル(シャント性心疾患モデル)である。このマウスモデルを用いて、肺血管周囲に浸潤するマクロファージをフローサイトメトリーを用いて経時的に解析した。特に血管平滑筋細胞の増殖期に集積するマクロファージに着目したところ、間質のM2マクロファージの早期浸潤が血管平滑筋増殖に関わること、間質マクロファージの除去により肺血管リモデリングが明らかとなった。続いて細胞集団特異的なLoss of function approachによりこのマクロファージ亜集団のシャント性心疾患モデルにおける機能的役割を検証している。本研究では、低酸素ストレスによる炎症細胞浸潤が成人先天性心疾患において肺血管/右室リモデリングを増悪させる機構の解析を通じて、炎症制御というアプローチを新たな治療法開発の一助とすることを目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
構築したシャント性心疾患モデル、および低酸素飼育のみ施行したマウス(低酸素単独)、左肺切除のみ施行したマウス(High flow単独)を用いて、肺血管周囲に浸潤するマクロファージをフローサイトメトリーを用いて経時的に解析した。その結果、シャント性
心疾患モデルマウスにおいて低酸素+High flowの負荷後早期にM2マクロファージの浸潤が一過性に増加することが明らかになった。M1マクロファージや肺胞マクロファージの浸潤増加は認めなかった。また、クロドロネートリポソーム静脈注射することにより間質のマ
クロファージ除去を行うと肺血管リモデリングが抑制されるという結果を得た。
研究室の移転があったためフローサイトメーター、Light Cyclerなど一部機器が使用できない期間があり、研究遂行が遅延した。また、モデルマウス作成に使用する低酸素チャンバーに故障がありモデルマウス作成ができなかったため動物実験の実行が遅延している。
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| Strategy for Future Research Activity |
動物実験においては、Nを増やして整合性を確認する。今後、RNAシークエンスを用いて網羅的解析を行い、以下の3つの条件を同時に満たす因子の絞りこみを行うことにより、M2マクロファージ由来の肺血管・右室リモデリング促進因子を同定する。①病態モデルの肺血管、心筋組織に集積するM2マクロファージにおいてレジデントマクロファージに比して発現が上昇する（RNAシークエンス法）、②低酸素環境下においてHIF-2α依存的に発現が誘導される（RNAシークエンス法）、③血管平滑筋細胞、線維芽細胞との共培養の系で活性化作用を持つ。
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| Causes of Carryover |
当初の計画の遅延があったため。
研究室の移転があったためフローサイトメーター、Light Cyclerなど一部機器が使用できない期間があり、研究遂行が遅延した。
また、モデルマウス作成に使用する低酸素チャンバーに故障がありモデルマウス作成ができなかったため動物実験の実行が遅延した。チャンバーの故障は現在解消しているため今後実行可能である。
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[Journal Article] Therapeutic targeting of mitochondrial ROS ameliorates murine model of volume overload cardiomyopathy.2019
Author(s)
Okamura K, Nakagama Y, Takeda N, Soma K, Sato T, Isagawa T, Kido Y, Sakamoto M, Manabe I, Hirata Y, Komuro I, Ono M.
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 141
Pages: 56-63
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Macrophage hypoxia signaling regulates cardiac fibrosis via Oncostatin M.2019
Author(s)
Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Nishimura S, Morioka MS, Nakagama Y, Sato T, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Asagiri M, Neugent ML, Kim JW, Stockmann C, Yonezawa T, Inuzuka R, Hirota Y, Maemura K, Yamashita T, Otsu K, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of liver fibrosis using the hepatic vein waveform in patients with Fontan circulation.2019
Author(s)
Nakatsuka T, Soroida Y, Nakagawa H, Shindo T, Sato M, Soma K, Nakagomi R, Kobayashi T, Endo M, Hikita H, Sato M, Gotoh H, Iwai T, Yasui M, Shinozaki-Ushiku A, Shiraga K, Asakai H, Hirata Y, Fukayama M, Ikeda H, Yatomi Y, Tateishi R, Inuzuka R, Koike K.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 49
Pages: 304-313
DOI
Peer Reviewed
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