2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism of resistance to apoptosis in ALK rearranged NSCLC
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18K15922
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
谷本 梓 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90776444)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ALK / Noxa / Mcl-1 / Proteasome |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TKI未治療ALK肺癌患者に対する選択的ALK-TKIであるalectinibの効果に対するTP53変異の影響は明らかではなかったため、日本最大の肺癌臨床ゲノムデータベースであるLC-SCRUM-Japanに登録されたALK肺癌症例を解析したところ、25% (31/124例) にTP53変異を認めた。また、TP53変異群が野生型群よりも一次治療のalectinibのPFSが有意に短かったことから、TP53変異が未治療ALK肺癌に対するALK-TKIの初期治療抵抗性へ関与することが示唆された。そして、ALK肺癌細胞株のTP53野生型CCL-185IG株に対しp53 の発現を抑制するとalectinibによるアポトーシスが減弱し、TP53がフレームシフト変異しているA925L 株に対し野生型p53 をレンチウィルスベクターにて導入するとアポトーシスが増強したことから、p53の活性がALK-TKIが誘導するアポトーシスに関与していることが再現された。さらに、Proteasome阻害薬ixazomibによってp53非依存的なアポトーシス促進タンパクであるNOXAを強く発現させることで、TP53変異を有するALK肺癌株であるA925L 株とH2228株のalectinibに対するアポトーシス抵抗性を解除することを見出した。同様に、A925L株を用いたin vivo実験でもixazomibとalectinibの併用効果が認められた。さらに、発現が上昇したNOXAがアポトーシス抑制蛋白であるMcl-1に結合することでアポトーシスを誘導していることが明らかになった。以上の結果が、2020年12月8日にClinical Cancer Research誌にacceptされた。
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[Journal Article] Proteasome inhibition overcomes ALK-TKI resistance in ALK-rearranged/TP53 mutant NSCLC via Noxa expression.2021
Author(s)
Tanimoto A, Matsumoto S, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Nishiyama A, Yoh K, Ikeda T, Furuya N, Nishino K, Ohe Y, Goto K, Yano S.
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 27
Pages: 1410-1420
DOI
Peer Reviewed
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