EGFR-C797S/T790M変異による多剤耐性の検出と克服の分子基盤研究

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15936
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 内堀 健 公益財団法人がん研究会, 有明病院 呼吸器内科, 副医長 (40633053)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: EGFR遺伝子変異 / EGFR-TKI / C797S

Outline of Annual Research Achievements

EGFR遺伝子変異は強力ながん遺伝子であるdriver oncogeneの一つであり、恒常的なキナーゼ活性化による増殖シグナルを生み出すことで細胞癌化の原因となっている。現在では、このキナーゼ活性を阻害する分子標的薬（EGFRチロシンキナーゼ阻害剤：EGFR-TKI）が非常に高い臨床効果を示す。一方で、分子標的薬治療には必ず耐性が生じることが問題となっている。EGFR-TKIに対しても、初回治療の増悪例ではおよそ半数がT790M変異による耐性が生じ、これに対してはosimertinibが有効であるため保険承認されているが、一部の症例でC797Sの追加変異が出現して再び耐性となる。実臨床においては、C797Sの検出技法が確立しておらず、具体的な治療法についても明確な方向性が示されていない。
申請者は、T790M/C797S耐性に対してはbrigatinib+抗EGFR抗体の併用による克服の可能性を報告しているが、簡便かつ迅速な検出による患者選択がこの併用治療の臨床導入を目指すために必須である。本研究では、血漿中のcell free DNA をdroplet digital PCRを用いて高感度に検出する方法を検討し、実臨床でosimertinib治療を受けた19例において血漿検体の経時的な解析を行った。治療抵抗性が出現する時期と呼応するように血漿中のEGFR変異遺伝子が検出されることが確認され、一部の症例ではT790M/C797Sの出現が確認できた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究は計画通りに進展しており、順調といえる。患者血漿からdroplet digital PCRでC797S/T790Mの検出が可能であることが確認され、引き続いて組織検体などからも同様の手法で検出することができるか検証を進めている。C797Sをより高感度に検出する方法を確立すべく、引き続き検討を重ねているとともに、Osimertinib治療の時系列を追っての検体をすでに19症例を登録し、約200検体近く回収が完了しており、順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

30年度に概ね予定通りの進捗が得られたため、引き続き下記の通りに研究を進展させる予定としている。
・血漿droplet digital PCRで検出可能であることが確認でき、実際の治療も継続されているため引き続き血漿サンプルの蓄積/解析を継続していく。また、血漿cell free DNAからNGSを用いた多遺伝子解析についての研究も開始していく。特にEGFR-TKI治療は初回からosimertinibも使用可能となったが、これまでの報告で初回治療osimertinibに対する耐性機構が、既存の初回治療におけるそれとはかなり異なることが示されてきている。多遺伝子解析によって、より正確に治療中の耐性機構を解明できる手法の確立が期待される。