Elucidation of the molecular mechanisms of tumor progression in LKB1-inactivated lung cancer

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15949
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 田中 一大 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40809810)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: LKB1 / SMOC1 / 細胞増殖 / 移動能 / 血管新生 / 予後予測因子 / 非小細胞肺がん

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍抑制遺伝子であるLKB1は非小細胞肺癌 の約20％において不活化変異をきたしている。同変異を持つ肺癌は、治療標的となるドライバー遺伝子変異とは排他的で、腫瘍の進展が早く予後が極めて悪い。本研究の目的は、LKB1が不活化した肺癌に対し、分子レベルでその特徴を明らかにすることで、新たな治療戦略の構築を目指すことである。
肺癌細胞株を用いた新規治療標的の探索において、オミクスデータの統合解析から、LKB1が不活化した肺癌細胞株のみが特徴的に高発現する分泌タンパク質SPARC Related Modular Calcium Binding 1 (SMOC1)に着眼した。SMOC1は、正常組織では特に精巣で発現が高く、成長過程で骨や眼の形成を促進する因子である。
In vitroの解析では、LKB1の機能喪失変異がある複数の細胞株において、SMOC1をノックダウンすると癌細胞の増殖が抑制されることを見出した。また、スクラッチアッセィ及びトランスウェルを用いた解析で、SMOC1が、LKB1不活化肺癌の移動・浸潤能を促進していることも発見した。さらに、血管上皮細胞を用いたtube formation assayにおいて、SMOC1をノックダウンした癌細胞の培養上清中では、有意に血管新生が抑制されるという結果も得た。SMOC1の発現調整機構の解析においては、LKB1をノックダウンするとｍRNAレベルでSMOC1の発現が増強することが判明し、LKB1が不活化した肺癌においてSMOC1が高発現している原因の一端を突き止めた。
TCGAのデータベースを用いた474例の非小細胞肺癌の解析では、細胞株の解析と同様SMOC1の発現はLKB1と有意に逆相関している結果であった。さらに、基本的な臨床情報とLKB1を含む多変量解析において、SMOC1の高発現が独立した予後予測因子となることも突き止めた。
以上から本研究により、LKB1の機能喪失変異がある肺癌において、SMOC1の高発現が腫瘍の増殖・進展に寄与し、新規の治療標的になることを発見した。