Mechanistic association of RAGE/HMGB1 axis with drug induced lung injury in lung cancer

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15951
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 山口 覚博 広島大学, 病院(医), 助教 (90812991)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肺がん / 薬剤性肺障害 / 間質性肺炎

Outline of Annual Research Achievements

本研究は「肺癌患者における薬剤性肺障害の予測マーカーの開発」と 「RAGE/HMGB1 axisを標的とした薬剤性肺障害の予防的創薬のための基盤研究」を目指している。
2018年度は、患者から採取し凍結保存していた血清を用いたバイオマーカー研究を主に進めた。健常コントロール群・肺癌患者（間質性肺炎合併なし）・間質性肺炎合併肺癌患者の血清を用い、血清sRAGEと血清HMGB1の測定を進めている。健常コントロール群80例・肺癌患者（間質性肺炎合併なし）120例・間質性肺炎合併肺癌患者の血清80例の測定を予定しているが、現在のところ概ね8割程度の測定を終えている。使用しているELISAの価格の高騰から研究残高が不足したため、残りの測定に関しては来年度の研究費を用いて行う予定としている。
なお、現時点での途中解析ではsRAGE値は健常コントロール群＞肺癌患者（間質性肺炎合併なし）＞間質性肺炎合併肺癌患者の順に高く、HMGB1は健常コントロール群＜肺癌患者（間質性肺炎合併なし）＜間質性肺炎合併肺癌患者の順に低いという結果が得られている。これは肺癌・間質性肺炎がそれぞれsRAGE低下・HMGB1上昇に寄与し、間質性肺炎合併ではsRAGE低下・HMGB1上昇が増強されるという仮説を支持する結果であった。また間質性肺炎合併肺癌患者ではsRAGE低下・HMGB1上昇がそれぞれ化学療法中に発症する薬剤性肺障害を予測可能というデータをえており、こちらもsRAGE低下・HMGB1上昇によるRAGEシグナルを介した炎症が肺傷害を惹起するという仮説を支持するものであった。
今後は症例数を増やし、最終的な解析を行う予定である。またその治験をもとに、細胞やマウスを用いてsRAGE/HMGB1バランスやRAGEシグナルをターゲットとした肺癌患者における薬剤性肺障害の予防的創薬を目指す予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

想定していた血清検体の測定が順調に進んでいる。研究費残高の不足で次年度に持ち越す予定ではあるが、当初の予定から考えると概ね順調に研究が進捗している。

Strategy for Future Research Activity

本年度に測定を予定していた検体にうち、予算不足で測定しきれなかった血清検体を用いて血清sRAGE・血清HMGB1を測定する予定としている。その後、最終的にsRAGE/HMGB1 axisと肺癌患者における薬剤性肺障害の関連が示せれば、sRAEGやHMGB1だけでなく、それらのバランスに着目し、既存薬のdrug repositioningによる薬剤性肺障害の予防的創薬を目指す。具体的には現在ヒトで使用可能なリコモジュリンはHMGB1吸着作用が報告されており、いい創薬候補となるのではないかと考えている。