2020 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of PAI-1 in maintaining the characteristic of cancer stem cells; development of treatment to cure advanced lung cancer
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18K15952
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
益田 武 広島大学, 病院(医), 助教 (80747890)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PAI-1 / EGFR-TKI / 耐性化 / EMT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
8名のEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌患者のEGFR-TKI治療前と耐性化後の組織におけるPAI-1発現の比較をしたところ、耐性化後の検体では治療前よりもPAI-1発現が亢進していることが示された。続いて、PAI-1がEGFR遺伝子変異陽性肺癌のEGFR-TKIに対する耐性に関与しているかどうかを検討するため、3種類のヒトEGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞株を用いたin vitroの実験を行った。この実験では、EGFR-TKI (ゲフィチニブ又はオシメルチニブ)に耐性化した細胞はPAI-1を高発現しており、このPAI-1を阻害すると、耐性化細胞は生存できないことが示された。よって、PAI-1が肺癌細胞のEGFR-TKIに対する耐性に関与していることが確認された。続いて、耐性化した細胞はReal-time PCRによりEMT関連遺伝子を高発現しており、ここでPAI-1を阻害するとこれらのEMT関連遺伝子の発現が抑制された。よって、PAI-1は癌細胞の耐性化にEMTを介して関与していることが示された。さらに、マイクロアレイによる検討により、PAI-1は細胞外マトリックスとインテグリンを起点としたEMT経路を介して耐性化に関与していることが示された。
続いて、免疫不全マウスに上記で用いた細胞株を接種して皮下腫瘍モデルを作成した。このマウスにオシメルチニブを投与して、耐性化した腫瘍とオシメルチニブを投与していない腫瘍においてPAI-1発現を比較したところ、耐性化した腫瘍ではPAI-1が高発現していることが示された、さらに、同様の皮下腫瘍モデルにおいて、オシメルチニブ単独投与を行うと、腫瘍は一時縮小するものの再増大するが、PAI-1阻害を併用投与するとこの再増大が抑制されることが示された。以上より、PAI-1阻害剤がEGFR-ＴＫＩ耐性克服のための有望な治療薬となることも示された。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Clinical significance of BIM deletion polymorphism in chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer. Cancer science.2021
Author(s)
Wakabayashi Y, Masuda T, Fujitaka K, Nakashima T, Okumoto J, Shimoji K, Nishimura Y, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Ohshimo S, Hamada H, Hattori N.
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Journal Title
Cancer science.
Volume: 112
Pages: 369-79
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Autoantibody Positivity Is a Risk Factor for Chemotherapy-induced Exacerbation of Interstitial Pneumonia in Lung Cancer2021
Author(s)
Ito N, Masuda T, Nakashima T, Nakao S, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
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Journal Title
Anticancer research
Volume: 41
Pages: 1497-506
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association of Preexisting Interstitial Lung Abnormalities With Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Interstitial Lung Disease Among Patients With Nonlung Cancers.2020
Author(s)
Shimoji K, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Takeno S, Hide M, Teishima J, Ohdan H, Hattori N.
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Journal Title
JAMA network open.
Volume: 3
Pages: e2022906.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Albumin-globulin ratio is a predictive biomarker of antitumor effect of anti-PD-1 antibody in patients with non-small cell lung cancer. International journal of clinical oncology2020
Author(s)
Nakanishi Y, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Mimae T, Nakashima T, Miyamoto S, Tsutani Y, Iwamoto H, Fujitaka K, Miyata Y, Hamada H, Okada M, Hattori N.
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Journal Title
International journal of clinical oncology
Volume: 25
Pages: 74-81.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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