2019 Fiscal Year Annual Research Report
Developing novel therapeutic strategy for the treatment of malignant pleural mesothelioma by targeting asbestos-indeced innate immune inflammation
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18K15962
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
南 俊行 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00705113)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 悪性胸膜中皮腫 / 腫瘍関連マクロファージ / インフラマソーム / IL-1受容体 / 癌幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アスベスト曝露が悪性胸膜中皮腫（Malignant Pleural Mesothelioma: MPM）の「発生」に関与する事は広く知られているが、MPMの「進展」にも関わっているかは分かっていない。アスベストはマクロファージ（MΦ）によって貪食されるが、完全には分解除去されず、逆にMΦに細胞死を誘導し、再びMΦに貪食される。この間にアスベストはMΦに様々な影響を及ぼすと推測されるが、本研究では、腫瘍周囲の微小環境を構成するTumor-associated macrophage（TAM）内のアスベストセンサーであるインフラマソームに注目して機能解析した。
MPM細胞では正常中皮細胞に比べIL-1 receptor（IL-1R）の発現が亢進しており、recombinant IL-1βで刺激すると足場非依存性の増殖能が高まり、同時にMPMの幹細胞マーカーとされるCD26の発現が誘導された。その一方で、MPM細胞自身はあまりIL-1βを産生しておらず、IL-1βはparacrineにMPM細胞に作用していると考えられた。IL-1βの由来としてTAMを想定し、MΦに分化誘導した単球系細胞THP-1とMPM細胞H2452を共培養したところ、やはりCD26の発現が誘導され、この効果はインフラマソームの主要構成分子であるcaspase-1をノックダウンすると減弱した。これらの結果から、TAMにおけるインフラマソームの活性化はMPMの悪性度に深く関わっていると推測された。実際、化学療法を施行したMPM症例の臨床検体においてIL-1Rの発現を確認した所、IL-1Rを高発現している症例では、全生存期間が短い傾向が確認された。以上の結果、インフラマソーム及びIL-1β/IL-1Rシグナルは治療標的分子となり得ると考えられた。
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Research Products
(6 results)
