2019 Fiscal Year Annual Research Report
Overcoming EGFR-TKI resistance induced by the acquisition of cancer stem cell phenotype
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18K15963
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
金村 晋吾 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (20815245)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | EGFR-TKI耐性 / 肺癌 / YAP/TAZ / integrin β3 / 癌幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR）遺伝子変異陽性肺癌症例において、gefitinibやerlotinibといったチロシンキナーゼ阻害剤（Tyrosine Kinase Inhibitor: TKI）は非常に高い奏効率を示し、確実に予後の改善に寄与しているが、多くの症例で耐性化と再発を来す。EGFR-TKIに対する耐性機序の約20%は未解明のままで、未知の耐性機序の解明とそれに対する新たな治療戦略の確立は不可欠である。
EGFR-TKIに対する耐性化の獲得機序の一つとして、癌細胞の幹細胞（Cancer Stem Cell: CSC）化が示唆されている。EGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞がEGFR-TKIに暴露された場合、CSC markerの一つであるintegrin β3の発現が上昇する事が近年し、その細胞内ドメインと結合するYESが活性化し、さらに下流シグナルであるLATSが阻害された結果、転写共役因子YAP/TAZの核移行を促し、CSC化を促進する事で、EGFR-TKIに対して抵抗性になっている事を見出した。今後はintegrin β3陽性のCSC化した肺癌細胞を標的として、例えば抗integrin β3抗体などが、腫瘍微小環境中の免疫細胞を介した抗体依存性細胞障害（Antibody dependent cell mesiated cytotoxixity: ADCC）を惹起し、EGFR-TKI耐性を克服するかを引き続き検証し、前臨床試験としてのデータを蓄積していく予定である。
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