肺MAC症における未解明クラリスロマイシン耐性化因子の同定と新規薬剤の有効性評価

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15966
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 深野 華子 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター 感染制御部, 主任研究官 (40807541)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺MAC症 / Mycobacterium avium / 非結核性抗酸菌 / マクロライド耐性 / 抗菌薬開発

Outline of Annual Research Achievements

近年、日本国内の結核患者数の減少に相反し、非結核性抗酸菌（NTM）症の患者数は著しい増加傾向にあり、2014年の肺NTM症新規登録患者数は結核患者とほぼ同数の年19,000人であることが報告されている。また、国内の肺NTM症罹患率については人口10万人あたり14.7人（2014）と結核の罹患率12.3人（2018）を既に大きく上回っており今後も患者数の増加が見込まれる。
これらNTM症の原因菌として9割以上を占めるのがMycobacterium avium complex (MAC)である。肺MAC症治療にはマクロライドであるクラリスロマイシン(CAM)をキードラッグとした多剤併用療法が実施されるが、治療期間が一年から長い場合は一生涯に渡るため、治療途中にクラリスロマイシン耐性菌が出現することにより根治は極めて困難となる。
NTMにおけるマクロライド耐性化因子の研究では、23S rRNA遺伝子上の点突然変異あるいはErythromycin ribosome methyltransferase (erm)遺伝子によるメチル化機構が広く知られている。
日本国内の患者数が最も多い肺MAC症原因菌M. aviumはerm 遺伝子を持たないことが既に明らかになっていることから、これまでは23S rRNA 遺伝子上の点突然変異のみがマクロライド耐性機構として理解されてきた。しかしながら、国内・国外におけるM. avium臨床分離株の中には23S rRNA遺伝子上に突然変異がないにも関わらずマクロライドの1種であるクラリスロマイシンに対して耐性を示す株が存在することを見出しており、本研究ではこれら未解明のマクロライド耐性機構を持つM. aviumの耐性化機構の理解に迫ることを主たる目的としている。
また、クラリスロマイシン耐性肺MAC症に有効な新たなキードラッグの創成にも取り組んでいる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

未解明クラリスロマイシン耐性化因子を持つ菌株について、親株の完全ゲノム長を決定することができた。また、親株のない未解明クラリスロマイシン耐性化因子を持つ株に関しては、RNA-seqによる遺伝子発現解析に切り替え、解析を実施している。また、新規抗菌薬開発についてはチオペプチド化合物Nocardithiocinの組換え型新規誘導体のうち、幾つかの化合物がMycobacterium smegmatisとMycobacteroides abscessusに抗菌活性を示すことを見出している。

Strategy for Future Research Activity

未解明クラリスロマイシン耐性化因子を持つ親株・子株のSNP解析は、保存菌株の集積が困難であることから、RNA-seqによる発現解析から責任因子の同定を試みる。
また、チオペプチド化合物Nocardithiocinの組換え型新規誘導体のうち、M.smegmatisとM. abscessusに抗菌活性が認められたものに関しては、クラリスロマイシン耐性株に対しての抗菌活性を測定する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルスの影響により、学会発表による旅費がかからなかったため。