2019 Fiscal Year Annual Research Report
Programmed cell death in ANCA-associated vasculitis
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18K15968
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
中沢 大悟 北海道大学, 大学病院, 助教 (60724135)
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2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 血管炎 / リコモジュリン / ANCA / NETｓ / プログラム細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトMPOを異種の野生型WKYラットに免疫することで誘導するMPO-ANCA関連血管炎モデル(Little MA, et al. Am J Pathol. 2009)は，免疫14日後からMPO-ANCAの産生とともに30日以降に腎炎や肺出血を起こすとされ、既報に基づいて免疫操作を行い、一部の活性物質など改変して血管炎のモデルを樹立することができた。モデルを用いてプログラムネクローシスに関連する分子をターゲットに治療としてリコンビナントトロンボモジュリンに着目した。ANCA関連腎炎は壊死性半月体形成性糸球体腎炎や肺出血を呈する重篤な疾患であり、近年強力な免疫抑制治療により寛解導入率は向上してきたが、治療関連感染症死が60％と非常に多いため、依然として予後は不良であり，特異的な治療の開発が必要である。本疾患の病態は、病原性自己抗体であるANCAが，好中球を活性化し全身の微小血管を傷害することで多臓器不全を引き起こす病態が想定されているが、好中球プログラム細胞死の１つであるNeutrophil Extracellular Traps(NETs)の制御異常が本疾患の病態の中心をなすが、in vitroでリコンビナントトロンボモジュリンが直接好中球に作用してNETｓを抑制し、また血管内皮傷害も抑制することを示した。モデル動物に投与することで血管炎病態を改善することも示し、ほかにもこのリコンビナントトロンボモジュリンはリンパ球に作用して炎症性サイトカインの産生を抑制したり、自己抗体の産生を抑制したりして炎症状態の収束を担うことも示した。この成果を
J Autoimmunity(J Autoimmun. 2020 Mar;108:102390)に報告した。
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