2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism of podocyte damage in chronic kidney disease by focusing on lysosomal damage
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18K15998
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
山原 真子 滋賀医科大学, 医学部, 特任講師 (70731941)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ポドサイト / リソソーム / CKD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リソソームの転写因子であるTFEBの活性化に着目して研究を行っている。高脂血症や高血圧モデルの疑似試薬による検討において、飽和脂肪酸であるパルミチン酸の附置により、ポドサイトのTFEBの発現および核内移行が増加すること明らかにした。さらに、高血糖状態において、炎症の疑似試薬としてのTNFα附置によって、TFEBの核内移行が抑制されることがわかった。このことから、糖尿病状態ではポドサイトのTFEBの核内移行が抑制されていることが示唆された。さらに、mTORC1の過剰亢進モデルであるポドサイト特異的TSC1欠損マウスを用いて、ポドサイトにおけるmTORC1が過剰亢進した状態でのTFEBや細胞障害について検討を行った。その結果、このマウスから単離したポドサイトにおいて、TFEBの核内移行が抑制されていること、TNFαの附置によって細胞死が誘導されることを明らかにした。以上より、mTORC1の過剰な活性化はTFEBの核内移行を抑制し、炎症などの刺激による細胞の脆弱性を高めることを明らかにした。これまでのTFEBの活性化による細胞保護効果の結果とあわせて、その機序が明らかとなってきた。
さらに、既報のTFEB活性化薬のマウスへの投与を行っている。1種類目の薬剤については、培養細胞においてTFEBの核内移行を有意に亢進させたが、マウスへの投与において血中濃度の有意な上昇時間が短かかった。このためか、ポドサイト特異的TSC1欠損マウスを用いた蛋白尿モデルにおいて蛋白尿を減少させたが、その減少は有意ではなかった。現在2種類目の薬剤について投与および検証を行っている。また十分な結果は得られていないが、蛋白尿を呈するモデルマウスにおいて、蛋白尿の減少させる結果を得ており、引き続き検討が必要ではあるが、TFEBの活性化は、CKDのポドサイト障害に対する有効な治療標的となり得る可能性が示唆された。
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[Journal Article] SRGAP1 controls small Rho GTPases to regulate podocyte foot process maintenance.2021
Author(s)
Rogg M, Maier JI, Dotzauer R, Artelt N, Kretz O, Helmstaedter M, Abed A, Sammarco A, Sigle A, Sellung D, Dinse P, Reiche K, Yasuda-Yamahara M, Biniossek ML, Walz G, Werner M, Endlich N, Schilling O, Huber TB, Schell C
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: 32
Pages: 563-579
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SGLT2 inhibition mediates protection from diabetic kidney disease by promoting ketone body-induced mTORC1 inhibition.2020
Author(s)
Tomita I, Kume S, Sugahara S, Osawa N, Yamahara K, Yasuda-Yamahara M, Takeda N, Chin-Kanasaki M, Kaneko T, Mayoux E, Mark M, Yanagita M, Ogita H, Araki SI, Maegawa H
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Journal Title
Cell Metab
Volume: 32
Pages: 404-419
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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