Elucidation of mechanism for nephrosclerosis via soluble fms like tyrosine kinase 1 and evaluation of the clinical utility

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16005
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 松井 勝 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (70533727)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 慢性腎臓病 / 心腎連関 / 血管新生因子

Outline of Annual Research Achievements

新たな国民病として認識されつつある慢性腎臓病の主要な原疾患の中に高血圧や動脈硬化が原因となる腎硬化症がある．腎硬化症は糖尿病性 腎症や慢性腎炎に合併することで，より促進的な腎障害の進展を惹起することも知られているが、分子機序に立脚された治療のみならず、臨床的診断法すら確立されたものはない。申請者らは，血管内皮の炎症を惹起するサイトカインである胎盤増殖因子(PlGF)とその内因性アンタゴニストである可溶型Flt-1 (sFlt-1)の均衡が動脈硬化疾患の発症ならび進展に重要であるという研究を積み重ねてきた(Kidney int. 2014, J Am Soc Nephrol. 2015）.本研究ではPlGF/sFlt-1系が全身の血管病変だけでなく，腎局所内の血管病変にも重要な役割を果たしていることを証明することを目的にする。
われわれは凍結保存していたCKD患者の血清を用いて，血中PlGF濃度と血中sFlt-1濃度をsandwich ELISA法で測定した．腎硬化症を対象とした臨床的な基礎データを確立するために血中PlGF濃度と血中sFlt-1濃度とCKD患者の臨床的背景ならびに腎イベントとの関連性を現在調査中である．血中PlGF濃度と血中sFlt-1濃度はベースラインのeGFRと有意に関連し、CKDの重症度と正の相関を示した．次に血中PlGF濃度とCKD患者の腎生検サンプルの組織所見との関連性を調査した。血中PlGF濃度は特に細動脈の硝子化病変ならびに間質の線維化の重症度と有意に関連した．血中PlGF濃度と腎間質の線維化の重症度が正の相関関係を示したことから，血中PlGF濃度と貧血の発症に焦点を当てて新たに調査することにした．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2018年度はヒトCKD血清を用いて血中PlGF濃度や血中sFlt-1濃度とCKD患者背景との相関や腎生検サンプルとの関係性を主に調査した。その結果、血中PlGF濃度や血中sFlt-1濃度の臨床的な基礎データが得られるのみならず、新たに血中PlGF濃度と腎間質の線維化が有意な正相関することが判明した。これらの実験データには多人数を必要とせずに解析されたために順調な進行が得られたと考えている。

Strategy for Future Research Activity

実験を共にする若手研究員の確保に苦慮していたが、2019年度から20年度にかけて若手研究員の増員が見込めるために、臨床的かつ基礎的な研究の幅を広げていきたいと考えている。特に血中sFlt-1濃度と臨床的関連性を立証することとsFlt-1 KOマウスを用いた実験を進めていく。

Causes of Carryover

2018年は実験を共にする若手研究員の確保に苦慮していたこと、実験を行う環境整備に時間を要したために、基礎医学的な研究が少なかったために次年度持ち越し額が生じたと考えている。現在、sFlt-1 KOマウスを用いた実験を進めており、2019年度は同実験の分子科学的試料ならびに実験器具代などに使用する予定である。