2019 Fiscal Year Annual Research Report
Immunosuppressive roles of fibroblasts in a local renin angiotensin system in cancer microenvironments
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18K16023
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
中村 謙太 信州大学, 医学部, 助教(特定雇用) (90804170)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / 線維芽細胞 / アンジオテンシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
予後不良である進行期悪性黒色腫の新規治療として、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体など）が認可され、第一選択として現在使用されている。しかしながら、単独での奏効率は約2割に留まり、免疫チェックポイント阻害薬の併用療法（抗PD-1抗体＋抗CTLA-4抗体）の奏効率でも約4割であり、それぞれ、約4～5割の症例が過剰な自己免疫反応によって治療が中断される。そのため、副作用を増強されることなく、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を阻害している免疫抑制性の腫瘍微小環境を改善する必要がある。
私たちは、腫瘍微小環境の局所性のレニン-アンジオテンシン系がマクロファージを介して腫瘍免疫を抑制することを報告したが、本研究では、アンジオテンシン受容体を発現する線維芽細胞の腫瘍免疫に与える影響やメカニズムを解析した。
ヒトとマウスの線維芽細胞株をin vitroでアンジオテンシンの添加やARBの添加すると、RANTESの産生が制御された。また、マウス悪性黒色腫細胞株（B16）を、C57/B6マウスに皮下移植し、ARBを投与した群とコントロール群を比較すると、ARB投与群では、腫瘍抗原特異的な腫瘍免疫が増加し、血漿中のRANTESの減少や、腫瘍内のCD8陽性T細胞の増加や、所属リンパ節のCD8陽性T細胞のPD-1の発現の増加がみられた。この実験系では、ARBの投与で、腫瘍増殖の抑制はみられなかったが、CD8陽性T細胞のPD-1発現増加が腫瘍免疫応答のブレーキになっていると考え、ARBと抗PD-1抗体の併用療法を行ったところ、単剤群に比較して、併用群では、有意に腫瘍増殖抑制がみられた。RANTESは、免疫抑制性の制御性T細胞やM2マクロファージの誘導に関与することから、今後、さらに詳細なメカニズムを検証する。
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