Mechanism for corticosteroid resistance in acute lymphoblastic leukemia carrying MEF2D fusion gene

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16083
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 奥野 友介 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00725533)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 急性リンパ性白血病 / 小児がん / MEF2D融合遺伝子 / 次世代シークエンス / ステロイド抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

急性リンパ性白血病(ALL)は最も頻度の高い小児がんである。全体としての長期生存率は85～90％と比較的良好であるが、一部の高リスクALLの予後は依然として不良である。2016年に、私たちの研究グループはALLの新規の原因遺伝子としてMEF2D融合遺伝子を同定した。MEF2D融合遺伝子を有するALL(MEF2D-ALL)のアジアにおける生存率は10%程度であり、高リスクALLに分類されると考えられた。予後不良を規定する因子として、私たちは、ALL治療のキードラッグであるステロイドに対して、MEF2D-ALLが抵抗性を示すことを明らかにした。MEF2D融合遺伝子を有さないALLにおいても、数%の症例はステロイド抵抗性を示し、予後も不良であるが、その機序は一部を除き明らかになっていない。この機序を明らかにすることで、MEF2D-ALLのみならず、全てのステロイド抵抗性を示すALLへの新規治療戦略を構築することを目的として、研究を行った。
MEF2D-ALLにおける体細胞変異の解析を進めた結果、ステロイド受容体をコードするNR3C1遺伝子の欠失と、既知のステロイド抵抗性を生じる機序の1つであるIKZF1遺伝子の欠失を検出した。MEF2D融合遺伝子を有する細胞株において、ステロイド存在下の遺伝子発現を詳細に検討したところ、ステロイド依存性に発現が上昇することが知られる遺伝子群の発現は十分に上昇しておらず、伝達されたシグナルが細胞死を惹起するのに十分でない可能性が考えられた。ALLの臨床検体を用いた遺伝子発現分析では、MEF2D-ALLは、NR3C1遺伝子の発現が、他のALLと比較して約半分に低下していた。NR3C1遺伝子の発現の半減が、ステロイド抵抗性を惹起することが報告されており、MED2D-ALLのステロイド抵抗性は、NR3C1遺伝子の発現低下を経由して起こることが示唆された。