2019 Fiscal Year Annual Research Report
Construction of bone marrow metabolic environment that suppresses leukemia growth
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18K16094
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
齋藤 祐介 宮崎大学, 医学部, 講師 (20585674)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病細胞がグルコースの取り込みと解糖系を活性化する過程では大量のグルコース消費が生じ骨髄内のグルコースの枯渇が生じる。本研究の白血病患者の骨髄では約30%でグルコース50mg/dl以下の低血糖状態であり乳酸値の上昇が認められた。低グルコース環境で解糖系からエネルギーを産生するためにはグルコース以外の基質を利用する必要があるもののその機序は明らかになっていない。白血病細胞がグルコース以外に代謝可能な糖質を同定するため、各種糖質を添加した際の解糖系活性を細胞外フラックスアナライザーで測定した。いずれの白血病細胞株においてもフルクトースとマンノースが解糖系の活性化を認めた。さらに、各種糖質を添加した培地での細胞増殖能をMTTアッセイで評価したところフルクトースとマンノースでは細胞増殖能は維持された。マンノースはグルコースと同一のトランスポーターから細胞内に取り込まれマンノース-6-リン酸イソメラーゼ(MPI) によりフルクトース-6-リン酸に変換され解糖系で利用される。このMPI抑制細胞株は、マンノース添加培地では増殖不可能であり、中間代謝産物であるマンノース-6-リン酸が過剰に蓄積し解糖系、TCA cycle、PPP代謝が阻害された。マンノースはグルコースの代替基質として白血病細胞の解糖系エネルギー源として利用される一方で、MPIの発現が低い腫瘍細胞においてはマンノースの中間代謝産物が蓄積し細胞増殖を抑制する。今回、我々が同定したマンノース-解糖系代謝は白血病の新規治療標的であり、MPI阻害とマンノース負荷を併用することで白血病の増殖を抑制可能である。
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