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2018 Fiscal Year Research-status Report

成人T細胞白血病/リンパ腫を対象としたTCR遺伝子導入Tリンパ球療法の確立

Research Project

Project/Area Number 18K16095
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

正木 彩子  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (40648044)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Keywords抗腫瘍免疫 / 成人T細胞白血病/リンパ腫 / TCR遺伝子改変T細胞
Outline of Annual Research Achievements

難治性疾患である成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)はヒトTリンパ向性ウィルス(HTLV-1)によって引き起こされる末梢性T細胞リンパ腫で、ATL細胞にはHTLV-1が感染している。本研究は、ATL細胞に発現しているHTLV-1由来の蛋白やがん精巣抗原を標的とした、新しい抗腫瘍免疫療法の確立を目的としている。
平成30年度には、TCR遺伝子導入用レトロウイルスベクターを用いて、健常人末梢血由来T細胞から、NY-ESO-1特異的TCR遺伝子改変T細胞(TCR-T)の製造手法を確立した。このNY-ESO-1特異的TCR-T が、in vitroにおいてNY-ESO-1特異的エピトープペプチドに対して反応することを確認し、さらに、NY-ESO-1陽性細胞株を認識してサイトカインを産生することを確認した。
ATL患者およびHTLV-1無症候性キャリアの末梢血中のHTLV-1 Tax特異的CTLにおけるPD-1の発現が、特異的CTLのサイトカイン産生の減弱と関連していることを証明した(Cancer Sci. 2018;109:2383-90)。これは、HTLV-1特異的CTLにおけるPD-1の発現が機能低下と関連していることを、培養細胞ではなく、実際の患者生体内の細胞で示した結果である。同様に、TCR-TにおいてもPD-1発現は機能低下と関連する可能性があり、TCR-Tと免疫チェックポイント阻害薬の併用はATLにおいて効果が期待される。
今後は、①ATLモデルマウス生体内でのautologousな系を用いた特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の検証、②免疫チェックポイント阻害薬やIDO阻害剤との併用によるNY-ESO-1特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の増強効果の検証を行う予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

高度免疫不全マウスであるNOD/Shi‐scid, IL‐2Rγnull (NOG)マウスをレシピエントとし、患者由来新鮮造血器腫瘍細胞を生着させ、ドナー患者の臨床像を忠実に再現したNOG/造血器腫瘍モデルマウスの作製手法は確立している。TCR遺伝子導入用レトロウイルスベクターを用いたNY-ESO-1特異的TCR-Tの製造手法も確立しており、NY-ESO-1特異的エピトープペプチドに対する反応のみならず、NY-ESO-1陽性細胞株を認識しサイトカインを産生することも確認済である。患者由来細胞については、現在、HLAが適合し、かつNY-ESO-1陽性である症例を検索している。

Strategy for Future Research Activity

in vitroでのNY-ESO-1特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の検証、および免疫チェックポイント分子に対する抗体薬やIDO阻害剤との併用によるNY-ESO-1特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の増強の検証については、まずは細胞株を用いた検討を行う。患者由来細胞を用いた検証については、HLAが適合し、かつNY-ESO-1陽性である症例を発見し次第施行する予定である。

Causes of Carryover

①ATLモデルマウス生体内でのautologousな系を用いた特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の検証、②in vitroでのNY-ESO-1特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の検証、③免疫チェックポイント分子に対する抗体薬やIDO阻害剤との併用によるNY-ESO-1特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の増強を行うことを目標に研究を実施しているが、現在、HLAが適合し、かつNY-ESO-1陽性であるATL症例を検索しているものの、該当する症例が得られず、計画に遅れが生じている。このため、前年度の物品費が予定よりも少額となった。目的とする症例が得られれば前年度に施行していなかったATLモデルマウス生体内でのautologousな系を用いた特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の検証を実施するため、平成30年度に施行予定であった実験を平成31年度に予定していた実験と並行して行うため、物品費が増加すると考えられる。

  • Research Products

    (8 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Mogamulizumab treatment elicits autoantibodies attacking the skin in patients with adult T cell leukemia-lymphoma2019

    • Author(s)
      Suzuki Yui、Saito Masato、Ishii Toshihiko、Urakawa Itaru、Matsumoto Asuka、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Suzuki Susumu、Hiura Masanori、Takahashi Takeshi、Morita Akimichi、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke、Ishida Takashi
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-18-2575

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Human T-cell lymphotropic/leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax-specific T-cell exhaustion in HTLV-1-infected individuals2018

    • Author(s)
      Masaki Ayako、Ishida Takashi、Suzuki Susumu、Ito Asahi、Narita Tomoko、Kinoshita Shiori、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Inagaki Hiroshi、Ueda Ryuzo、Iida Shinsuke
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Pages: 2383~2390

    • DOI

      10.1111/cas.13654

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CCR4 mutations associated with superior outcome of adult T-cell leukemia/lymphoma under mogamulizumab treatment2018

    • Author(s)
      Sakamoto Yuma、Ishida Takashi、Masaki Ayako、Murase Takayuki、Yonekura Kentaro、Tashiro Yukie、Tokunaga Masahito、Utsunomiya Atae、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Iida Shinsuke、Ueda Ryuzo、Inagaki Hiroshi
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 132 Pages: 758~761

    • DOI

      10.1182/blood-2018-02-835991

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cyclin-dependent kinase 9 as a potential specific molecular target in NK-cell leukemia/lymphoma2018

    • Author(s)
      Kinoshita Shiori、Ishida Takashi、Ito Asahi、Narita Tomoko、Masaki Ayako、Suzuki Susumu、Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Shimizu Norio、Inagaki Hiroshi、Kuroda Taruho、Scholz Arne、Ueda Ryuzo、Sanda Takaomi、Iida Shinsuke
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: 103 Pages: 2059~2068

    • DOI

      10.3324/haematol.2018.191395

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Prognostic significance of tryptophan catabolism in newly diagnosed follicular lymphoma2018

    • Author(s)
      Masaki A, Ishida T, Maeda Y, Sakamoto Y, Murase T, Inagaki H
    • Organizer
      The 107th Annual Meeting of The Japanease Society of Pathology
  • [Presentation] Diffuse large B-cell lymphomaの予後におけるトリプトファン代謝の意義2018

    • Author(s)
      正木彩子、楠本茂、前田康博、成田朋子、伊藤旭、木下史緒理、吉田嵩、李政樹、小松弘和、石田高司、稲垣宏、上田龍三、飯田真介
    • Organizer
      第80回日本血液学会学術集会
  • [Remarks] 名古屋市立大学 臨床病態病理学 業績集

    • URL

      http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/patho2.dir/mysite1/gyouseki.html

  • [Remarks] 名古屋市立大学 血液・腫瘍内科学 教室案内

    • URL

      http://ncu-ketsuekishuyo.jp/outline

URL: 

Published: 2019-12-27  

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