分化誘導療法におけるヒストンアセチル基転移酵素を中心とした分子基盤の解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16099
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 白根 脩一 順天堂大学, 医学部, 助教 (40760129)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 分化誘導療法 / レチノイン酸誘導体 / 急性前骨髄球性白血病

Outline of Annual Research Achievements

がんの分化誘導療法は、従来の細胞増殖を標的とした抗がん剤治療に比べて、正常細胞への毒性が低いことが期待できることから、副作用の大幅な低減が期待される。しかし、臨床現場で実用化されているがんの分化誘導療法は、急性前骨髄球性白血病(APL)に対するレチノイン酸誘導体(ATRA)に限られており、その作用機序の解明に基づき、多様ながんに対する分化誘導療法の開発が望まれている。本研究では、APL細胞に対するATRAの作用機序、特にヒストン修飾因子による遺伝子発現制御とそれに続く好中球細胞への分化誘導に着目し、その分子基盤を明らかにすることを目的としている。
まず我々は、APL細胞の好中球分化においてATRAによる発現制御を受ける下流遺伝子を同定するために、RNA-seq法による網羅的解析を行った。これまでに得られたRNA-seqデータの解析を行い、最終的に、ATRAにより転写が誘導あるいは抑制される遺伝子を、それぞれ474個と205個同定した。次に、同定した遺伝子について、データベースを用いた予後との相関を解析することで、予後と強い相関を示す２３遺伝子を同定した。さらに定量PCR法を用いて、これらの遺伝子の発現が、ATRAによって実際に誘導あるいは抑制されるか検討を行い、予後と相関するバイオマーカーを同定した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

RNA-seqデータの解析により、予想とは異なる遺伝子の発現が重要であることが明らかとなったため、解析に遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

ATRAによる発現の調節と、予後に強い相関を示す遺伝子の同定に成功したことから、これらの遺伝子の発現を誘導あるいは抑制することで、APL細胞の好中球細胞への分化が誘導できることを明らかにする。さらに、ATRAによるこれらの遺伝子の発現調節に、ヒストンアセチル基転移酵素の関与があることを明らかにする。

Causes of Carryover

RNA-seqデータの解析により、予想とは異なる遺伝子の発現が重要であることが明らかとなったため、解析に遅れが生じており、未使用額が発生した。次年度に、新たに対象として同定した遺伝子の解析に使用する。