2019 Fiscal Year Annual Research Report
The role of proteasome in acute myeloid leukemia
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18K16110
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
正本 庸介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30706974)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチン・プロテアソーム系はタンパク質を選択的に分解することで、細胞の様々な機能を制御している。プロテアソーム機能の制御機構、また非選択的なタンパク分解系であるオートファジーとの使い分けには、不明な点が多い。プロテアソームは腫瘍で一般にその働きが亢進し、治療標的候補として古くから注目されているが、多くの腫瘍では治療標的としての意義は明らかではない。
急性骨髄性白血病(AML)は代表的な難治性造血器腫瘍で、病態が徐々に解明されているが、治療成績は不良で、新たな治療標的の発見が期待されている。AMLでも多彩なタンパク質の発現制御に関わるプロテアソームは重要な役割を果たしている可能性が高いが、その病態における関与は不明な点が多い。我々はマウスモデルを用いてAMLにおけるプロテアソーム活性の制御と、治療標的になりうるかどうかを検討した。特にMLL転座を有するAML細胞においては正常造血細胞と比較して、特に高い増殖活性を有する細胞分画でプロテアソーム活性が高まっていた。AMLの治療に用いる化学療法剤に暴露すると、AML細胞のプロテアソーム活性が抑制され、オートファジーが活性化された。遺伝学的にプロテアソーム活性を制御したAML細胞を作製し、あるいは薬理学的にAML細胞のプロテアソーム活性を高めたところ、プロテアソーム活性を抑制したAML細胞は化学療法剤に対して抵抗性を獲得し、逆にプロテアソーム活性を高めたAML細胞は感受性が高くなった。AML細胞ではプロテアソーム活性が亢進しているものの、抗がん剤などのストレスに暴露されるとプロテアソーム活性を抑制してオートファジーを活性化することでそれに対して抵抗性を獲得すること、オートファジーとプロテアソームの活性を同時に阻害してこの機序を阻害することでAML細胞の化学療法感受性が著しく亢進し、AMLの新たな治療標的になりうる可能性が示唆された。
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[Journal Article] A germline HLTF mutation in familial MDS induces DNA damage accumulation through impaired PCNA polyubiquitination.2019
Author(s)
Takaoka K, Kawazu M, Koya J, Yoshimi A, Masamoto Y, Maki H, Toya T, Kobayashi T, Nannya Y, Arai S, Ueno T, Ueno H, Suzuki K, Harada H, Manabe A, Hayashi Y, Mano H, Kurokawa M.
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Journal Title
Leukemia.
Volume: 33
Pages: 1773-1782
DOI
Peer Reviewed
