Roles of HDAC1/3 effecting on metabolic shift in myeloma cells; Development of a novel treatment strategy targeting metabolic shift

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16118
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 原田 武志 徳島大学, 病院, 特任助教 (10618359)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 血液腫瘍学

Outline of Annual Research Achievements

多発性骨髄腫（MM）は、転写因子IRF4が統治する腫瘍細胞の生存増殖機構を有し、セリンスレオニンキナーゼPIM2が高発現する形質細胞性腫瘍である。MM細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）アイソフォームの個々の治療標的としての意義は不明な点が多い。昨年度までの検討で、MM細胞においてHDAC1はIRF4やPIM2の発現調節に関わることを明らかにしてきた。今年度の研究では、HDAC1によるその発現調節機構の解明とHDAC阻害薬とPIM阻害薬の併用療法の開発を行った。
MM細胞においてHDAC1阻害はIRF4やPIM2の発現低下に繋がることから、ChIPシーケンスを用いて、HDAC1の遺伝子プロモーター領域への修飾を解析し、HDAC1はIRF4やPIM2の転写開始点領域のヒストン脱アセチル化修飾を行っていることを確認した。さらに、MM細胞株をクラスI HDAC阻害薬MS-275で処理すると、HDAC1はIRF4転写開始点領域でのヒストンへの結合が阻害されると同時に、ヒストンアセチル化が増加することをChIP-qPCR 法で確認した。
HDAC1阻害におけるIRF4発現低下の意義を明らかにするために、IRF4過剰発現MM細胞株でHDAC1発現抑制を行った。HDAC1発現抑制はIRF4過剰発現細胞において細胞増殖抑制効果を認めず、HDAC1の治療標的意義はIRF4の発現抑制であることが明らかとなった。
前年度までにMS-275と種々のPIM阻害薬の併用効果をin vitroで検討していた。PIM阻害薬の中でもSMI-16aはPIM2発現抑制効果を発揮することを我々は報告しており、本研究ではSMI-16aとMS-275による併用効果を骨髄腫マウスモデルで検討し、腫瘍抑制に関する併用効果が確認できた。

Research Products

• [Journal Article] Class 1HDACandHDAC6 inhibition inversely regulatesCD38 induction in myeloma cells via interferon‐α andATRA (2019)
  • Author(s): Bat‐Erdene Ariunzaya、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Iwasa Masami、Teramachi Jumpei、Ashtar Mohannad、Harada Takeshi、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Fujii Shiro、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Udaka Kengo、Kagawa Kumiko、Yoshida Sumiko、Aihara Ken‐ichi、Kurahashi Kiyoe、Endo Itsuro、Abe Masahiro
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 185 Pages: 969～974
  • DOI: 10.1111/bjh.15673
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-gamma (2019)
  • Author(s): Iwasa Masami、Harada Takeshi、Oda Asuka、Bat-Erdene Ariunzaya、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Ashtar Mohannad、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Udaka Kengo、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Abe Masahiro
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 10 Pages: 1903～1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting histone deacetylase 3 (HDAC3) in the bone marrow microenvironment inhibits multiple myeloma proliferation by modulating exosomes and IL-6 trans-signaling (2019)
  • Author(s): Ho Matthew、Chen Tianzeng、Liu Jiye、Dowling Paul、Hideshima Teru、Zhang Li、Morelli Eugenio、Camci-Unal Gulden、Wu Xinchen、Tai Yu-Tzu、Wen Kenneth、Samur Mehmet、Schlossman Robert L.、Mazitschek Ralph、Kavanagh Emma L.、Lindsay Sinead、Harada Takeshi、McCann Amanda、Anderson Kenneth C.、O’Gorman Peter、Bianchi Giada
  • Journal Title: Leukemia Volume: 34 Pages: 196～209
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0493-x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The novel therapeutic strategy targeting the HDAC1-IRF4-PIM2 pathway in myeloma cells. (2019)
  • Author(s): Harada T, Oda A, Tenshin H, Teramachi J, Oura M, Sogabe K, Iwasa M, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Hideshima T, Anderson KC, Abe M.
  • Organizer: The 44rd Annual Meeting of the Japanese Society of Myeloma
• [Presentation] Targeting myeloma metabolisoms regulated by HDAC1-IRF4 axis can be a novel therapeutic strategy. (2019)
  • Author(s): Harada T, Oda A, Tenshin H, Teramachi J, Oura M, Sogabe K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Ozaki S, Hideshima T, Anderson KC, Abe M.
  • Organizer: The 17th International Myeloma Workshop
• [Presentation] 多発性骨髄腫におけるHDACアイソフォームの役割とその選択的阻害による治療法の開発 (2019)
  • Author(s): 原田武志
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Novel therapeutic rationale for targeting HDAC1 and PIM2 in multiple myeloma. (2019)
  • Author(s): Harada T, Oda A, Ohguchi H, Grondin Y, Tenshin H, Hiasa M, Teramachi J, Oura M, Sogabe K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Ozaki S, Hideshima T, Anderson KC, Abe M.
  • Organizer: The 61th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • Int'l Joint Research