2019 Fiscal Year Annual Research Report
Clonal development of hematopoietic progenitor cells with driver mutation in myeloproliferative neoplasms
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18K16120
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
宮脇 恒太 久留米大学, 医学部, 研究員 (50774709)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 巨核球系前駆細胞 / 本態性血小板増多症 / 骨髄増殖性腫瘍 / CHIP / ドライバー変異 / シングルセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の研究から、健常人の末梢血中血液細胞には、白血病の要因となるゲノム変異（ドライバー変異）が、想定以上に高頻度で存在すること(Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis, CHIP)が明らかになった。このことはすなわち、ドライバー変異自体は、造血器腫瘍発生のための必要条件ではあっても十分ではなく、発症のためには他の“何らかのメカニズム”が必要、ということである。CHIPが加齢変化として不可避である以上、この“何らかのメカニズム”こそが、腫瘍発生機序の解明や新たな造血器腫瘍発症予防や新規治療戦略構築の鍵となる。
我々は、このような腫瘍化のメカニズムを理解するモデルとして、以前から本態性血小板増多症（ET）の発症について研究を行っている、ETのドライバー変異であり、かつCHIPの一つであるJAK2変異を有するクローンは、造血幹細胞（HSC）のレベルから存在しているが、この段階ではまだ増殖能力は低く、正常のHSCよりも少ない頻度で骨髄中に存在している。しかしながら、HSCから分化して骨髄球系前駆細胞のレベルになると、増殖能力を獲得し、正常クローンを遙かに凌ぐ数となり、結果として血小板数の増加というETの臨床的特徴を獲得することとなる。
このような過程を理解するためには、どの段階でJAK2変異クローンが増殖能力を獲得するかを正確に把握する必要がある。したがって、我々はまず、血小板分化を運命づけられた前駆細胞（MegP）を前方視的に定義できるマーカーを同定することを目的に研究を行い、これに成功した。実際、ET患者骨髄においては、HSCからMegPの段階になると急激に増殖能を高まることを示した。これらの細胞集団を、正常クローンとJAK2変異クローンとに分けて、解析することによって、JAK2変異クローンがどのように増殖能を獲得するか、すなわち腫瘍化のメカニズムを解明に取り組んでいる。
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