2021 Fiscal Year Annual Research Report
Role of DUSP4 in AML and development of Novel Therapy
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18K16121
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
安東 恒史 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90571357)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | FLT3-ITD / DUSP4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
FLT3-ITD (Fms-like tyrosine kinase 3 with internal tandem duplication) を持つ急性骨髄性白血病 (FLT3-ITD AML)は極めて予後不良な一群である。FLT3-ITD阻害剤はすでに実臨床で使用されているが、その効果は限定的であり十分とは言えない。そのため、FLT3-ITDに対する直接的な阻害剤に加え、FLT3-ITD signalingの下流やその制御機構を含めターゲットとする新規薬剤の開発を行う必要があると考えた。しかし、FLT3-ITD signalingの下流分子やその機能について様々な報告がなされているが、FLT3-ITDのリン酸化シグナル自体の制御機構を含めた病態解明はほとんどなされていない。
我々は、FLT3-ITDによるリン酸化シグナルを脱リン酸化する酵素としてDUSP4を同定した。そして、FLT3-ITD AMLにおいてDUSP4(dual specificity phosphatase 4)の発現が増殖維持に必須である可能性を見出した。
正常造血においては、FLT3の下流リン酸化シグナルの恒常的活性化は起こっていないが、FLT3-ITD存在下では下流シグナル経路であるERK1/2やSTAT5が恒常的にリン酸化され、この恒常的リン酸化は、DUSP4によって時間的、量的にコントロールされていることを発見した。DUSP4をshRNAでノックダウンしたところ、FLT3-ITDを有する細胞株MV4-11,Molm13では細胞増殖抑制を来した。一方、FLT3に異常を持たないHEL細胞,HL-60では増殖に影響を与えなかった。このことは正常造血に影響を与えずFLT3-ITDを有するAML細胞に特異的に細胞増殖抑制効果を認める可能性を示唆した。
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