2019 Fiscal Year Research-status Report
解糖系酵素ピルビン酸キナーゼM2による炎症性疾患の制御
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18K16136
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
白井 剛志 東北大学, 大学病院, 助教 (20646997)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 細胞内代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来、がん細胞特異的に発現するとされてきたピルビン酸キナーゼM2(PKM2)は、活性化した免疫細胞、特にT細胞やマクロファージに発現することが我々や他グループの研究により明らかになってきた。中でも、PKM2の発現とそのオリゴマーの変化が、直接的に免疫細胞の向炎症性を制御する事が近年解明されてきている。このがん細胞に類似した細胞内代謝を標的に炎症制御を行うことで、多くの炎症性疾患において、正常細胞に対する影響を最小限とする画期的な治療法となることが期待される。本研究では、PKM2の低分子活性化剤を用いてPKM2オリゴマーの免疫細胞における機能をin vitroで検討するとともに、炎症性疾患動物モデルを用いてPKM2が炎症性疾患における新規標的分子となることをin vivoで検証している。これまで、ヒト単球由来マクロファージのM1あるいはM2マクロファージへの分化、またCD4陽性あるいはCD8陽性T細胞の分化において、PKM2低分子活性化剤によりPKM2の発現を修飾しエフェクター機能の検討を行った。また、SLEモデルマウス（MRL/lprマウス）におけるPKM2の解析を行い、in vivoにおけるPKM2低分子活性薬の効果判定を行った。更に膠原病患者検体を用いて、PKM2低分子活性薬による向炎症性への修飾効果を評価した。これまでの実験結果からは、PKM2オリゴマーが、M1マクロファージの活性化を制御する事、またT細胞分化にも関与し、モデルマウスではlpr細胞を制御する事、またヒト検体ではT細胞の特定のサブタイプにおける分化に関わっており、膠原病における免疫フェノタイプに関連する可能性があることが明らかになっており、更なる評価とメカニズムの解明を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床検体を用いての検討を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年、Harvard大学のグループから、PKM2がTh17分化に関わることが報告された。申請者は以前からマクロファージにおけるPKM2の作用について報告してきたが、他の免疫細胞における作用も検討している。特に自己免疫疾患や炎症性疾患において中心的役割を果たしているT細胞の活性化時にもPKM2が出現することを確認し、T細胞の活性化におけるPKM2の働きについても検討している。これまでの結果では、前述のHarvard大学の報告内容とは異なるT細胞の分化にもPKM2が関わっていることが見出されており、更なるPKM2の炎症性細胞における機能を明らかにしていく予定である。同時に糖代謝以外の脂質代謝やアミノ酸代謝に関してメタボローム解析など、代謝産物の測定を行いたいと考えている。特に、モデルマウスでの病的T細胞分化に関わるため、臨床検体を用いてのヒトでの病的意義と、介入対象としての可能性を検討したい。
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| Causes of Carryover |
申請者や所属教室の保有残試薬、試料を使用しているため次年度使用額が生じた。保有残がなくなり次第使用する予定です。
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