全身性エリテマトーデスにおけるTRIMファミリーの役割について

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16157
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 神山 玲光 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (10739527)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / TRIMファミリー

Outline of Annual Research Achievements

本研究では，①TRIM21のⅠ型IFN産生抑制作用に対する抗TRIM21抗体の影響，②miRNAによるTRIM27発現量の修飾，③TRIM39の機能解析，の3点について検討することにより，I型IFNの発現制御に重要と考えられるE3ユビキチンリガーゼTRIMファミリーおよびその関連分子のSLE病態における役割を解析することとしている．
これまでに，Trim21欠失ループスモデルマウスやSLE患者検体を用い，TRIM21のSLE病態における役割についてB細胞を中心に検討した．その結果，Trim21欠失RIM21 KO MRL/lprマウスは野生型マウスと比較して，尿蛋白の増加，抗dsDNA抗体の上昇を示した．Trim21欠失マウス由来のB細胞では野生型と比較して形質芽細胞への分化能や抗体産生能が亢進していた．また，ヒトの抗TRIM21抗体陽性SLE患者由来B細胞において，健常者や抗TRIM21抗体陰性SLEと比較して形質芽細胞への分化能の亢進や、抗体Ig産生能が亢進がみられた．TRIM39の機能について遺伝子欠失マウスを用いて解析したところ，TRIM39はあらゆる組織，細胞に広く発現がみられるが、Trim39欠失マウスは野生型マウスと同程度に発育し，生存期間においても両者に差はみられなかった．脾臓やリンパ節における免疫系細胞の割合を比較した結果，B細胞，T細胞，樹状細胞等の割合はTrim39欠失マウスと野生型マウスにおいて差はみられなかった．一方で，血清中のサイトカインや免疫グロブリンにおいてはTrim39欠失マウスでIL-27が高く，IgAおよびIgG1が有意に低いことがわかった．現在これらが生じる機序およびこれらが与えるin vivoでの影響を調べている．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

3年目に予定していた実験は新型コロナウイルス流行の影響などでやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究において，SLE病態の形成においてTRIM21の機能不全に伴うB細胞分化異常と抗体産生の亢進が重要であり，抗TRIM21抗体がそれに寄与している可能性が示唆された．また，Trim39欠失マウスでIL-27が高くIgAおよびIgG1が有意に低いことがわかった．
次の年度では以下の2点について引き続き研究を進める予定である．
①免疫沈降法を用いてTRIM21と抗TRIM21抗体の免疫複合体の病態への関与を示す。
②Trim29欠失マウスにおける表現型異常の原因について，脾臓由来の休止期B細胞やT細胞，骨髄由来の樹状細胞を用いて調査していく方針である．

Causes of Carryover

注文していた試薬の納入が年度内に間に合わなかったため，次年度に計上する．