Elucidation of the role of RNA-binding protein Arid5a in the pathophysiology of pulmonary hypertension

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16168
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 森 啓悦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (00794330)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: Arid5a / 肺高血圧症 / 慢性炎症 / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

肺高血圧症は、肺循環障害に至る難治性疾患であり、近年は慢性炎症や免疫異常が病態に関与することが明らかになりつつある。一方で、Arid5aはサイトカインなどのmRNAの安定化に寄与し慢性炎症や免疫異常に関与する蛋白質である。本研究は肺高血圧症に対するArid5aの役割を解明し、慢性炎症・免疫異常の病態に対する理解を深める事を目的とし行った。
VEGFR阻害剤（SU5416）の投与と低酸素刺激を組み合わせて作製する肺高血圧症誘導モデル（SuHxモデル）を用いてArid5a欠損型マウスと野生型マウスを比較すると、Arid5a欠損型マウスでは、肺動脈の血行動態を示す右室収縮期圧や血管リモデリングを示す中膜肥厚の改善が認められた。
次に、どのような機構によってArid5a欠損状態が肺高血圧症病態の改善に繋がるのかを解明していくため、免疫細胞と血管構成細胞に分け解析を行った。免疫細胞に関して、CD4特異的Arid5a欠損マウスを樹立しSuHxモデルを作製し、野生型と比較したところ、血行動態が改善することが明らかとなった。また、フローサイトメトリーを用いた解析ではCD4陽性T細胞のサブポピュレーションが変化している可能性が示唆される結果を得た。一方で、血管構成細胞に関しては、マイクロダイセクションを用いて肺動脈およびその近傍の組織における遺伝子発現変化をRNA-seqにより確認し、野生型のSuHxモデルと比較してArid5a欠損マウスのSuHxモデルにおいてMyl1、Actn2などの発現が亢進していることを見出した。さらに、血管内皮特異的Arid5a欠損マウスを樹立しSuHxモデルを作製し、野生型のSuHxモデルと比較したところ、血行動態が改善していることが明らかとなった。以上のことから、血液細胞・血管内皮細胞のいずれのArid5aも肺高血圧症病態形成に重要であることが明らかとなった。