2018 Fiscal Year Research-status Report
膵島におけるO-GlcNAc修飾の生理学的役割の解明と新規糖尿病治療標的の探索
| Project/Area Number |
18K16195
|
|---|
| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
|---|
Principal Investigator |
井田 昌吾 滋賀医科大学, 医学部, 客員助教 (90792028)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 膵β細胞 / 膵α細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
①膵α細胞におけるO-GlcNAc修飾の糖代謝における役割の解明
大阪大学よりGlucagon-Creマウスを入手しOgt-floxマウスとの交配を行ない、Ogt-floxマウスならびに膵α細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウスを得た。現在これらのマウスを用いて、O-GlcNAc修飾欠損の確認をこれらマウスの膵島のImmunofluorescenceならびにTd-tomato reporter mouseを用いて評価中である。またOgt-floxマウスを対照群とし膵α細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウスとの表現系の差異を評価しているところである。現時点では体重、随時、空腹時血糖値ならびに随時、空腹時の血中グルカゴン値に一部さは認められているものの有意な差は認めていない。また、絶食試験における血糖値ならびに血中グルカゴン値にも現時点では有意な差は認めていない。
②膵β細胞におけるO-GlcNAc修飾の糖代謝における役割の解明
以前より作成しているタモキシフェン誘導性膵β細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウスを用いて、同マウスが示す血糖ならびに体重の２相性の変化についての詳細な解析を進めている。具体的には、血糖値が低下する早期相に関してはタモキシフェン投与後5週のマウスの膵島を単離しmicroarray法にて遺伝子変化を網羅的に解析した。現時点でいくつか変化している遺伝子を抽出・解析しているところである。また、表現型に変化が現れる以前の時期(タモキシフェン投与後3-4週前後)での膵島の遺伝子変化に関しても単離膵島を用いて網羅的に評価、解析する予定である。一方で、後期相に関しては、ER stressならびに酸化ストレスが惹起されていることが示唆されている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現時点で膵α細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウスの作成を完了し、Knock outの確認ならびに表現系の評価を行なっているところである。また、β細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウスにおいては単離膵島を用いた詳細な検討を進めているところである。よって現時点ではある程度の進捗を認めているものの、しかしながら、実験に必要なマウスの準備に時間を要したため、全体的には予定よりやや遅れていると考える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現時点では研究実績の概要にも記載した通り、膵α細胞におけるO-GlcNAc修飾の役割に関する研究はα細胞特異的な遺伝子欠損の確認、ならびに表現型の評価を継続する。さらに表現型に差が認められない場合にはよりグルカゴン分泌に影響を与えるような環境下(例えば、STZを用いた１型糖尿病モデルなど)での検討を追加する予定である。β細胞のO-GlcNAc修飾の役割に関する検討では現在までに得られた網羅的解析のデータならびに、タモキシフェン投与後3-4週程度のOgt-floxマウスならびにβ細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウスの膵島を用いてmicroarrayをによって得られるデータを詳細に種々の解析法を用いて解析していく予定である。
|
