2019 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of macrophage function by adipose derived secreted protein and its involvement in NASH
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18K16205
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
黒田 雅士 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00803579)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 細胞死 / 肥満 / NASH / 貪食 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は単純性脂肪肝と異なり高度な炎症と線維化を特徴とし、肝硬変・肝がん発症の重大なリスクとなる。肝臓の炎症・線維化の形成において組織内における死肝細胞-マクロファージとの相互作用が重要である。一方でNASH患者の約90%以上が内臓脂肪型の肥満であり、過剰の内臓脂肪蓄積はNASHの増悪因子の一つとして知られ、脂肪組織-肝臓における何らかの連関の存在が示唆される。我々はこれまでにアポトーシス死細胞の認識およびマクロファージなどによる貪食に関与する分泌タンパク質であるMFG-E8（Milk Fat Grobule EGF8）が肥満マウス脂肪組織において誘導されることを見出した。本研究では脂肪組織由来MFG-E8とNASH病態との関連を明らかにすることを目的とした。
生後48時間後のストレプトゾトシン投与および高脂肪食負荷を組み合わせて作製するNASH-STAMモデルマウスを実験に供した。MFG-E8欠損マウスを使用してNASH-STAMマウスを作製したところ、肝組織における炎症性サイトカインやコラーゲンmRNA発現が有意に低下していた。また組織学的評価でも肝組織浸潤マクロファージが減少し、肝線維化程度の改善や平均生存期間の延伸が確認された。
死細胞-マクロファージ相互作用とそれに対するMFG-E8タンパク質の影響について評価するため、アポトーシス肝細胞とマウス腹腔由来マクロファージとの共培養系を構築し、MFG-E8添加した際の遺伝子発現を解析した。マクロファージ存在下に死肝細胞を加えると炎症性サイトカインが誘導され、MFG-E8をそこへ添加すると更に発現の増強が観察された。
以上より、分泌タンパク質MFG-E8はマクロファージにおける炎症性サイトカインの誘導を介してNASH病態へ関与する可能性が示唆された。
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