2019 Fiscal Year Research-status Report
悪性腫瘍の発生・転移においてDPP-4が演じる分子機構の解明
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18K16214
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
高垣 雄太 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50759123)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | DPP-4 / 乳癌 / 上皮間葉系細胞分化 / CXCL12/CXCR4 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々のグループではこれまでDPP-4を血糖降下のターゲットとしてのみならず、膜結合タンパクとして細胞外基質と細胞内ネットワークの相互作用を行う重要な分子であると考え研究を行ってきた。これまでの研究結果からは、DPP-4阻害は抗炎症・線維化抑制作用を介し糖尿病腎症の発症・進展抑制に寄与する可能性が示唆される。しかし、解析を進めていく中で病態・組織によりDPP-4阻害が及ぼす影響が異なることが明らかとなった。DPP-4はセリンプロテアーゼでありDPP-4阻害による種々の変化は、実際の生体内では膜タンパクであるDPP-4を阻害することによる直接作用以外にDPP-4の酵素活性低下により、その基質が増加することによる変化の可能性もある。実際に我々はin vitroにおいてDPP-4阻害薬投与においてDPP-4阻害薬投与によりDPP-4の基質であるCXCL12及びその受容体のCXCR4が増加し、CXCL12/CXCR4シグナル依存的にmTORが活性化し、EMTプログラムが誘導されること、in vivoではCXCR4阻害薬投与により腫瘍サイズの縮小・転移が抑制されることを確認している。EMTは必要条件ではないが癌の浸潤・転移、化学療法への耐性獲得に関与するとされており、今回の検討ではDPP-4阻害が、癌の増殖能及び化学療法への耐性獲得に関して検討を行った。
検討では、DPP-4をノックダウンした乳癌細胞はEMTプログラムの誘導を介してドキソルビシンへの耐性を獲得することが明らかとなった。
今後は、実際の患者の予後と手術時の標本でのDPP-4及びCXCR4の発現量の相関に関しての検討、及びDPP-4阻害に伴う乳癌の転移浸潤及び増殖能獲得を実臨床において使用している薬剤により抑制するものはないかを検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DPP-4阻害に伴い乳癌が化学療法耐性獲得することを確認した。また現在、実臨床において使用される経口血糖降下薬の中でDPP-4阻害医薬と併用することで、DPP-4阻害により誘導される癌の転移増殖能の増加を抑制する可能性を明らかにしており、現在発表の準備段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
実際の、患者データの評価・解析を実施する。
乳癌の手術標本の解析及び、その患者の内服していた経口血糖効果薬の情報に加えて、その患者の予後に関して横断的に検討を行う予定である。
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Research Products
(1 results)
