2018 Fiscal Year Research-status Report
膵臓ベータ細胞脱分化の改善を目指した2型糖尿病の新たな治療戦略
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18K16222
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
石田 恵美 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80806357)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / β細胞機能不全 / β細胞脱分化 / 食事療法 / 小胞体ストレス / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病では、経時的にインスリン分泌能が低下するβ細胞機能不全が生じるが、β細胞機能不全の一因として、近年提唱されたβ細胞脱分化は、肥満モデルマウスにおいては、食事制限やPPARγ作動薬で進行阻止されることが判明している。β細胞脱分化抑制によるβ細胞機能不全の阻止という、新たな糖尿病治療法を開発するため、我々はまずβ細胞脱分化の分子メカニズムの解明を目指し、今年度は食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係の解明、および肥満モデルマウスの膵島における、食事制限による遺伝子発現変化の網羅的解析を中心に行った。
前者の実験では、カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、肥満モデルマウスのdb/dbヘテロ接合体と同じカロリー摂取になるようHF食、もしくはHC食のPair-feedingを1か月間行ったdb/dbマウスを解析したところ、体重低下作用やglucose tolerance testに両群の差はなかったが、HF群の方が脂肪肝がより改善しており、β細胞脱分化は改善傾向にあった。
後者の実験では、通常食を用いて、db/dbマウスにヘテロ接合体とのPair-feedingによるカロリー制限を実施し、1か月後膵島を単離してRNAを抽出し、microarray法による遺伝子発現量の網羅的解析を行った。自由摂食下のdb/dbマウスと比較し、Pathway解析ではPPARα、γやNotchシグナルの増加、またアポトーシスや細胞分裂関連遺伝子の低下を認め、変動遺伝子抽出では、食事制限群で増加した遺伝子に成熟β細胞マーカーや小胞体ストレス応答遺伝子が多かった。
これらの研究結果は、β細胞機能不全と主要栄養素の摂取バランスというあまりエビデンスのない領域に新たな知見をもらたし、またβ細胞脱分化の更なる分子メカニズム解析に役立つ結果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
元の研究計画では、栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係、また食事制限を行った肥満モデルマウスでの膵島RNAの変動遺伝子解析の他に、PPARγ共役因子であるHelz2ノックアウト(KO)マウス(肥満抵抗性モデル)におけるβ細胞脱分化の解析を予定していたが、予想より高脂肪食下においたHelz2KOのnをそろえるのに時間がかかっている。また上記研究成果から、小胞体ストレスとβ細胞脱分化の関係を解析する新たな実験系を優先して構築しているため、Helz2KOマウスの解析のみ予定より遅延している状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
主要栄養素のうち、炭水化物のカロリー比を減じたHF食でβ細胞脱分化、脂肪肝が改善する傾向にあったため、脂質の内訳をMUFAの多いもの、飽和脂肪酸の多いものに分けてさらに検討する。またHF群とHC群の膵島および肝臓よりRNAを抽出し、それぞれ変動遺伝子を網羅的に解析し分子メカニズムをさらに詳細に検討する。
また特に注目する分子メカニズムとして、食事制限や糖質制限によるβ細胞脱分化改善に、小胞体ストレスがどのように関わっているか解析を行う。従来、db/dbマウスに比べ、ob/obマウスでは同じレプチンシグナル異常による肥満モデルマウスにも関わらず、β細胞機能低下が比較的mildであり、その原因が小胞体ストレス応答の違いによるものとする報告がある。我々の研究でもdb/dbマウスに比べob/obマウスのβ細胞脱分化はmildであるという結果があり、小胞体ストレスがβ細胞脱分化に関わっている可能性がある。さらにHelz2KOマウスにおけるβ細胞脱分化の解析も進めていく。
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| Causes of Carryover |
2143円以下で購入可能な研究必要物品等が当座なかったため、次年度に繰り越した。
次年度使用予定の物品費に上乗せして使用予定である。
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Research Products
(3 results)
