Examination of suppression of NASH onset by GPR43 using a novel NASH model mouse

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16238
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 花谷 聡子 熊本大学, 病院, 特任助教 (60814762)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 短鎖脂肪酸 / NASH

Outline of Annual Research Achievements

本研究では新たに開発したNASHモデル動物を用いて動物実験を実施し、短鎖脂肪酸の受容体であるGPR43シグナルとNASHの病態との関連を解析することを目標としている。6週齢の雄性C57BL/6マウスにgold-thioglucose（GTG） 0.2mg/kgを腹腔内投与することで過食を誘発し、さらに高脂肪高ショ糖食（HF/HSD）による飼育を行うことによって、肥満、インスリン抵抗性に加え、肝における脂肪沈着、肝細胞の風船様腫大、炎症と線維化の出現を認めた場合NASH発症と判断している（Matteoni分類による組織学的評価）。一定の固定数においては、GTG投与群で非投与群と比較して過食、体重増加を認め、HF/HSD投与にてさらに体重増加の加速を認めた。GTG投与＋HF/HSD投与にて明らかなインスリン抵抗性の出現も認め、投与開始24週間後のマウスにおいてNASH発症（肝における脂肪沈着、肝細胞の風船様腫大、炎症と線維化の出現）を確認した。しかし、NASHモデル動物作成に時間を要しており最終的な評価に至っていない。そのため、短鎖脂肪酸とメタボシックシンドロームにおける肝疾患との関連を評価するため、過食による肥満、脂肪肝を呈するKK-Ayマウスを用いた検討も行った。KK-Ayマウスでは明らかなNASH発症を認めなかったが肝への脂肪沈着を認めた。また、6週間の短鎖脂肪酸（酢酸）の経口投与では肝重量や脂質代謝に関連する因子の発現に明らかな変化は認めなかった。NASHモデル動物の作成が進行できておらず、培養肝細胞を用いた短鎖脂肪酸のNASH病態への影響について検討を進めている。