Effects of KIRA8 on type 1 diabetes targeting IRE1a

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16242
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 森田 修平 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (50372868)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 小胞体ストレス応答

Outline of Annual Research Achievements

IRE1α阻害薬KIRA(kinase-inhibitory RNase attenuator)の1型糖尿病モデルマウス(NODマウス)に対する長期にわたる有効性や耐性出現の有無は不明である。NODマウスにおいて、一度確立された糖尿病を治療するReversal studyを発展型KIRAであるKIRA8 を用いて行った。 　KIRA8投与後、最大10-20週までの長期経過を観察しえたコホートでは糖尿病病態が改善したマウス全てで高血糖を再発せず、また体重変化や健康状態への影響はなく経過している(n=6)。
一方で、従来小胞体ストレスの影響を直接UPRに反映すると考えられていた小胞体ストレスセンサー蛋白の働きは、近年、他の蛋白との相互作用や翻訳後修飾によりUPRへ影響を及ぼすことが知られつつあり、注目されている。KIRAのNODマウスに対する作用の影響を包括的に検討する上で本メカニズムの関与は本研究の遂行に重要であると考えられ、本研究ではニコチンアセチルコリンレセプター(nAChR)シグナリングとIRE1αシグナリング相互の働きに着目し検討を行なった。まずα7サブユニットを含むいくつかのnAChRがヒトを含む含む膵β細胞に発現し、次にnAChRシグナリングがIRE1α活性化によって引き起こされる不可逆的な小胞体ストレスに対して細胞保護的に働くことを示した(Ishibashi et al, J Diabetes Investig, 11:801-813, 2020)。