2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of innovative treatment targeting liver cancer associated fibroblast
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18K16299
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
塚越 真梨子 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60781317)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肝癌 / Conophylline / 癌関連線維芽細胞 / サイトカイン / 薬剤耐性 / 癌微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
① in vitroにおけるCAFの機能解析 : ヒト肝癌切除標本より安定した増殖を示すCAFの樹立に成功。CAFは肝癌細胞株の増殖・浸潤を促進した。② Conophylline(CnP)によるCAFの抑制効果の検討 : CnPはCAFの活性化を抑制した。また肝癌細胞株において、CAFによる増殖・浸潤促進効果をCnPが抑制した。③ CAF培養上清の機能解析およびCnP投与による変化を検証 : CnPはCAFサイトカイン産生を抑制した。 ④ CAF培養上清による肝癌細胞の薬剤耐性機序の検討 : CnP投与によりsorafenib耐性効果が抑制された。⑤ in vivoにおけるCAFの評価およびCnPの作用の検証 : 肝癌細胞株PLCとCAFを混合し、NOD-SCIDマウスの背部に接種することで、皮下腫瘍モデルを作成した。肝癌細胞単独群と、肝癌細胞＋CAF群で腫瘍増殖を検討したところ、CAFはin vivoにおいても腫瘍増殖を有意に促進した。⑥ in vivoにおける肝癌細胞の薬剤耐性機序の検討:PLC+CAFのマウス皮下腫瘍モデルにおいて、コントロール群、CnP投与群、ソラフェニブ投与群、ソラフェニブ＋CnP投与群で腫瘍増殖を比較検討した。CnP投与は腫瘍増殖を抑制し、さらにsorafenib投与群において増殖抑制効果を増強することを明らかにした。⑦ CnP作用機序の解明:In vitroでの検証において、CnPがサイトカイン産生の抑制に関わることが明らかとなった。CAGE解析により、CnP投与により、GPR68のmRNAが強く抑制されたことから、サイトカイン制御因子GPR68の抑制を介しCnPが作用している可能性が示された。
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