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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Novel drug discovery and application of intractable cancer targeting RNA m6A modification

Research Project

Project/Area Number 18K16356
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

小関 準  大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (20616669)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Keywordsエピゲノム制御因子
Outline of Annual Research Achievements

RNAの修飾は80%がメチル化アデノシン(m6A)であり、m6Aは疾患で重要な役割を担っている。私たちを含む内外の研究成果により、m6Aはメチル化酵素群(Mettl3-Mettl14-Wtap複合体)の働きでメチル基が付加され、そのm6AにYthdf1などの認識タンパク質群が結合して、生物学的な機能を発揮することが明らかとなった。Ythdf1は、KRASなどのオンコプロテインの翻訳を正に制御する。本計画では、Ythdf1やm6Aによるオンコプロテインの翻訳を阻害するヒット化合物を創出することを目標とした。
2018年度において、ヒットの作用点に焦点をあてて難治性消化器がん(胆道がん、膵がん)の手術切除試料(胆道がん、膵がん年間各50症例)を用いたRNAメチル化情報に基づくサブクラス分類を進め、さらにはリキッドバイオプシー(末梢血)のマイクロRNAのメチル化情報を連結させたコンパニオン創薬の基盤を構築した。その際に、標的の立体的構造及び生体内環境下における熱的振動を考慮することで、薬物候補化合物と標的との物理的相互作用をより詳細に解析することで、偽陽性の確立を下げることに成功した。
更に2019年度においては、候補化合物が下流へ及ぼす効果予測をするために、18種類のがん細胞において、オンコプロテインの翻訳系に与える効果をNotch, Myc, Bcl2, Krasなどの抗体を用いたRun-Onアッセイで検討と、正常細胞への影響を考慮するため初代培養やオルガノイドおよび3D培養などの正常に近い細胞条件を用いて、ヒット化合物が正常細胞に与える影響をRun-Onアッセイで検討に取り組んだ。化合物の臨床試験の段階に持っていくには、まだまだ問題点が存在するものの、m6A修飾による翻訳機序を標的とした創薬への足場は確実に構築した。

  • Research Products

    (8 results)

All 2020 2019

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Theoretical analyses and experimental validation of the effects caused by the fluorinated substituent modification of DNA2020

    • Author(s)
      Koseki Jun、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Horie Naohiro、Tsunekuni Kenta、Kawamoto Koichi、Obika Satoshi、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 1138

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41598-020-57899-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] One-carbon metabolism for cancer diagnostic and therapeutic approaches2020

    • Author(s)
      Asai Ayumu、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Taniguchi Masateru、Vecchione Andrea、Ishii Hideshi
    • Journal Title

      Cancer Letters

      Volume: 470 Pages: 141~148

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2019.11.023

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct methylation levels of mature microRNAs in gastrointestinal cancers2019

    • Author(s)
      Konno Masamitsu、Koseki Jun、Asai Ayumu、Yamagata Akira、Shimamura Teppei、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Kawamoto Koichi、Mizushima Tsunekazu、Eguchi Hidetoshi、Takiguchi Shuji、Satoh Taroh、Mimori Koshi、Ochiya Takahiro、Doki Yuichiro、Ofusa Ken、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 10 Pages: 3888

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-019-11826-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Hydrogen Peroxide Activatable Gemcitabine Prodrug for the Selective Treatment of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma2019

    • Author(s)
      Matsushita K、Okuda T、Mori S、Konno M、Eguchi H、Asai A、Koseki J、Iwagami Y、Yamada D、Akita H、Asaoka T、Noda T、Kawamoto K、Gotoh K、Kobayashi S、Kasahara Y、Morihiro K、Satoh T、Doki Y、Mori M、Ishii H、Obika S
    • Journal Title

      ChemMedChem

      Volume: 14 Pages: 1384~1391

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/cmdc.201900324

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disruption of Endolysosomal RAB5/7 Efficiently Eliminates Colorectal Cancer Stem Cells2019

    • Author(s)
      Takeda Mitsunobu、Koseki Jun、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Nishida Naohiro、Nishimura Junichi、Hata Taishi、Matsuda Chu、Mizushima Tsunekazu、Yamamoto Hirofumi、Ishii Hideshi、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Haraguchi Naotsugu
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: 79 Pages: 1426~1437

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-18-2192

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Computational analyses for cancer biology based on exhaustive experimental backgrounds2019

    • Author(s)
      Koseki Jun、Konno Masamitsu、Ishii Hideshi
    • Journal Title

      Cancer Drug Resistance

      Volume: 2 Pages: 419~427

    • DOI

      10.20517/cdr.2019.33

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 消化器がん治療のための理論科学手法と機械学習を駆使した創薬研究2019

    • Author(s)
      小関準、今野雅允、土岐祐一郎、石井秀 始
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 早期膵がんマーカーとしてのマイクロRNAの機能変化2019

    • Author(s)
      小関準、今野雅允、浅井歩、土岐祐一郎、石井秀 始
    • Organizer
      第7回がんと代謝研究会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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