2018 Fiscal Year Research-status Report
クラリスロマイシンの多面的効果による、大動脈解離の分子病態是正を介した治療研究
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18K16385
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
内田 亘 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90770868)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 解離性大動脈瘤 / クラリスロマイシン / コラーゲン / 中膜 / エラスチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性期のB型大動脈解離やA型解離術後の残存解離に対する、薬物療法（血圧コントロール療法）の瘤径拡大に対する抑制効果は一定でない。一方、遺伝性疾患を除き、大動脈解離の発症・進展は、高血圧を背景に、慢性炎症を基盤とした動脈硬化に起因する。抗生物質のクラリスロマイシンは、抗菌作用だけでなく「抗炎症作用」などの多面的効果を持つことが分かっている。本研究計画では、大動脈解離における一連の炎症反応を是正する新たな薬物介入療法として、クラリスロマイシンによる大動脈解離の発症予防及び瘤径拡大抑制効果について、その是非を明らかにすることを目的とする。
解離性大動脈瘤モデルとして、12週齢の野生型マウスに1000ng/kg/minのAngiotensin IIおよび300mg/kg/dayの3-Aminopropionitrile持続注入を2週間投与し、大動脈解離を誘発させたマウスを用いた。継時的（0,1,2週後）にエコーで大動脈径を測定し、正常と比べて1.5倍以上の径拡大および解離を認めたマウスを選定した。ランダムにCAM群と生理食塩水(SAL)群の2群に分け、Angiotensin II持注を継続するとともに、10mg/kg/day CAMまたはSALを2週間毎日経口投与した。継時的（モデル作成時から3,4週後）にエコーで大動脈径測定したのち、4週後に屠殺し、大動脈瘤破裂死回避率、組織学的評価、タンパク発現の解析を行った。大動脈径は、SAL群は有意に拡大していったのに対し、CAM群では拡大抑制され、4週後においてSAL群と比べて有意差を認めた。大動脈壁は、中膜の解離によりエラスチンの欠損が見られ、CAM群は欠損部をコラーゲンが補う様に有意に集積しており、このことから、CAMは、抗炎症作用によりコラーゲンを増殖させることで解離性大動脈壁を修復し、大動脈径拡大を抑制する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画では、モデル作成と同時にクラリスロマイシン(CAM)を投与することで、解離の発症進展が予防できるか検討することを目的としていた。しかし、臨床では、慢性期のB型大動脈解離やA型解離術後の残存解離など、すでに症状をもつ患者に対して慢性期の再手術が回避できるような新たな薬物療法の開発が求められる。従って、本年度は治療を想定し、大動脈解離を発症させたマウスに対して薬物療法を行うという計画で検討を行った。CAMは、解離性大動脈壁を修復し、大動脈径拡大を抑制したことから、発症進展も予防できるであろうと考える。従って、当初の計画以上に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
長期評価やシグナル伝達解析等による分子メカニズム解明を行なう予定である。また、得られた結果をとりまとめ、学会や論文等で成果を発表する。
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