2018 Fiscal Year Research-status Report
A role of AhR signaling in NKT cell based immunotherapy for lung cancer
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18K16409
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
高見 真理子 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60770906)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | NKT細胞 / 免疫療法 / AhRシグナル / 肺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、より強力な抗腫瘍効果を発揮する次世代のNKT細胞療法の開発を目的とした。
NKT細胞をより活性化させるために、免疫チェックポイントの１つであるprogrammed death 1 (PD-1)シグナルに着目し研究を進めてきた。我々は以前に抗PD-lingand (PD-L)1抗体を用いた実験からPD-1シグナルの解除がNKT細胞のより効果的な活性化を誘導することを明らかにした。また単球由来の樹状細胞を誘導する際に、Aryl hydrocarbon receptor (AhR)のリガンドを添加するとPD-L1及びPD-L2の発現が減少することが明らかとなった。以上のことから平成30年度は、in vitroでのAhRシグナルによる樹上細胞上のPD-L1/PD-L2の発現調節及びその機能解析を行った。In vitroでAhRリガンドの存在下で単球から樹上細胞を培養するとPD-L1/PD-L2の細胞表面上での発現が顕著に低下することを明らかにした。さらにPD-L1とPD-L2のmRNAの発現を確認したところAhRリガンドの存在下では、PD-L1とPD-L2共に発現が低下していることからPD-Lの発現はAhRシグナルにより転写レベルで調節されていることが明らかとなった。さらに、AhRリガンドを存在下で培養した樹状細胞でNKT細胞を刺激するとNKT細胞によって産生されるIFN-γ、TNF-α、granzyme bの量が増加した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画書に記載した通り、in vitroでの樹状細胞におけるPD-L1、PD-L2の発現調節メカニズムを 解析し一定の成果を上げた。また、その機能解析としてNKT細胞の活性化を増強させることもサイトカイン産生量を測定することに明らかにしたためおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度に得られた結果から今後は、転写因子であるAhRが直接PD-L1、PD-L2の遺伝子発現調節領域に結合して発現調節を行っているのか、もしくは間接的に関与しているのかを、クロマチン免疫沈降法を用いるなどして明らかにしていく。さらに、in vivoの肺癌マウスモデルでNKT細胞療法を再現し、AhRリガンドを投与することでNKT細胞による抗腫瘍活性が増強するかを検討する。
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| Causes of Carryover |
平成30年度中に見込んでいた抗体の納入が次年度に延期となり繰越金が発生した。平成31年度分と合わせて、実験試薬等の購入に用いる。
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[Journal Article] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation2019
Author(s)
Harada, K., Ihara, F., Takami, M., Kamata, T., Mise, N., Yoshizawa, H., Hishiki, T., Saito, T., Terui, K., Nakata, M., Komatsu, S., Ikeuchi, T., Nakayama, T., Yoshida, H., Motohashi, S.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 110
Pages: 888-902
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Role of Leukotriene B4 12-Hydroxydehydrogenase in α-Galactosylceramide-Pulsed Dendritic Cell Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer2018
Author(s)
Tanaka, T., Kanesaka, Y., Takami, M., Suzuki, A., Hosokawa, H., Onodera, A., Kamata, T., Nagato, K., Nakayama, T., Yoshino, I., Motohashi, S.
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 506
Pages: 27-32
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Phase II study of α-Galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells for advanced or recurrent non-small cell lung cancer2018
Author(s)
Motohashi, S., Kamata, T., Toyoda, T., Tanaka, T., Ihara, F., Takami, M., Yosino, I., Nakayama, T.
Organizer
第47回日本免疫学会学術集会
