2020 Fiscal Year Research-status Report
Molecular mechanisms underlying the regulation of voltage-gated ion channels by volatile anesthetics
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18K16445
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
福島 豊 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (10422891)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 吸入麻酔薬 / デスフルラン / セボフルラン / 膜電位依存性イオンチャネル / hKv1.5チャネル / 作用機構 / 標的分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身麻酔薬はイオンチャネル、受容体、種々のシグナル分子などの特定のタンパク質(標的分子)に作用して、麻酔作用や全身作用を及ぼすことが明らかにされつ つある。これまで、全身麻酔薬がリガンド依存性イオンチャネルであるGABAA受容体チャネルに対して直接作用を及ぼすことはアミノ酸レベルで明らかにされて いるが、膜電位依存性イオンチャネルに対する作用機構は十分には明らかにされていない。本研究課題では、膜電位依存性イオンチャネルであるhKv1.5チャネル を用いて、吸入麻酔薬の膜電位依存性イオンチャネルの制御に関わる分子機構を解明することを目的としている。
これまでコンピュータードッキングシミュレーションを用いた検討では、hKv1.5チャネルのポア領域に存在するアミノ酸であるThr479、Thr480、Val505、Ile508の近傍にデスフルラン、セボフルランが安定して位置すると予測されたが、2020年度は、コンピューター上でこれらのアミノ酸（Thr479、Thr480、Val505、Ile508）をアラニン(Ala)に置換した時の、hKv1.5チャネルとデスフルラン、セボフルランの結合エネルギーの変化を検討した。Thr479をAlaに置換しても結合エネルギーの変化はほとんど認めなかったが、Thr480、Val505、Ile508をAlaに置換するとその結合エネルギーが上昇した。
また、デスフルランの半最大抑制濃度をhKv1.5チャネルとhERGチャネル、hKCNQ1/hKCNE1チャネルでパッチクランプ法を用いて比較したところ、hKCNQ1/hKCNE1チャネルで最も小さく、hERGチャネルで最も大きかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度、今後の研究の推進方策として挙げた、より詳細なドッキングシミュレーションとhKv1.5チャネル以外の膜電位依存性カリウムチャネルに対するデスフルランの抑制作用をhKv1.5チャネルに対する抑制作用と比較することが達成できた。よって、 本研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究により、デスフルラン、セボフルランは臨床使用濃度においてhKv1.5チャネルに直接作用してそのチャネルに抑制作用を及ぼすことが明らかとなった。今後はイソフルランなどの他の吸入麻酔薬でもhKv1.5チャネルに対しopen-channelブロック作用を持つか検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
すでに教室にある薬剤や物品を使用した実験を行うことが多かったため、当該年度の使用金額が少なくて済んだ。次年度に残金を用いて、新しく薬剤や物品を購入し、実験を行う予定である。
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