2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms underlying the regulation of voltage-gated ion channels by volatile anesthetics
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18K16445
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
福島 豊 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (10422891)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | hKv1.5チャネル / 吸入麻酔薬 / デスフルラン / セボフルラン / 膜電位依存性イオンチャネル / 作用機構 / 標的分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身麻酔薬はイオンチャネル、受容体、種々のシグナル分子などの特定のタンパク質(標的分子)に作用して、麻酔作用や全身作用を及ぼすことが明らかにされつつある。これまで、全身麻酔薬がリガンド依存性イオンチャネルであるGABAA受容体チャネルに対して直接作用を及ぼすことはアミノ酸レベルで明らかにされているが、膜電位依存性イオンチャネルに対する作用機構は十分には明らかにされていない。本研究課題では、膜電位依存性イオンチャネルであるhKv1.5チャネルを用いて、吸入麻酔薬の膜電位依存性イオンチャネルの制御に関わる分子機構を解明することを目的としている。
吸入麻酔薬デスフルラン、セボフルランは共にhKv1.5チャンネルに対し、脱分極刺激中に進行する抑制作用と、チャネルの脱活性化（開状態から閉状態への移行）を反映するtail currentの減衰作用を示した。これらはデスフルラン、セボフルランが、チャネルが開状態の時に抑制作用を発揮するopen-channel blockerであることを示唆する。
部位特異的変異導入法を用いた検討では、T480A、V505A、I508Aの変異体でデスフルラン、セボフルランの抑制作用が減弱し、A509Gの変異体で抑制作用が増強した。コンピュータードッキングシミュレーションを用いた検討では、hKv1.5チャネルのポア領域に存在 するアミノ酸であるThr479、Thr480、Val505、Ile508の近傍にデスフルラン、セボフルランが安定して位置すると予測された。これらの結果より、デスフルラン、セボフルランは共にhKv1.5チャネルのポア領域に位置する複数のアミノ酸に直接作用して、その抑制作用を発揮していることが明らかとなった。
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