Investigation of the mechanisms of TRPV3 channel inhibition aimed at the development of novel pain relief for chronic pain

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16502
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 堀下 玲子 産業医科大学, 医学部, 非常勤医師 (40746658)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: TRPV3チャネル / 局所麻酔薬 / TRPV3抑制機序

Outline of Annual Research Achievements

炎症性疼痛や神経障害性疼痛を成因とする慢性疼痛は、現存する鎮痛薬では治療困難な例が多く、新たな鎮痛薬・鎮痛法の開発が強く望まれている。温度感受性受容体であるTRPチャネルのサブタイプの一つ、TRPV3チャネルは、特に炎症性疼痛の発生・進展に深く関与することが示されているが、チャネルの調節機構については不明な点が多い。そこで、慢性疼痛に対する新たな鎮痛薬・鎮痛法開発に貢献するために、TRPV3チャネル抑制機構を分子レベルで解明することを目的として、研究計画を立てた。①TRPV3とTRPV1チャネルのcRNAによるキメラ型cRNAの作成、②電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いたキメラ型TRPチャネルに対する局所麻酔薬の影響解析、③慢性疼痛モデルマウスに対する電荷型局所麻酔薬の局所投与による鎮痛効果の解析、④遺伝子変異マウスを用いた同様な解析、である。
申請者はこれまでに、電気生理学的手法を用いて、局所麻酔薬（リドカインなど）及び細胞膜を通過しない電荷型局所麻酔薬QX-314がTRPV3機能を抑制することを発見してきた。その抑制機序として、局所麻酔薬は細胞外からTRPV3チャネルのイオン透過孔に結合あるいは作用し、TRPV3機能を抑制するという結論（仮説）に至った。さらに局所麻酔薬は、その他のTRPチャネルであるTRPV1やTRPA1が活性化された状態において、チャネルのイオン透過孔を通過することが知られている。そこで、局所麻酔薬がTRPV3のイオン透過光を通過できるどうかを調べるため、TRPV3とナトリウムチャネルを共発現させ、QX-314の影響を調べた結果、QX-314はTRPV3チャネルのイオン透過孔を僅かに通過できるが、TRPV3チャネル開口を制御することによって、その通過が制限されるという結論に至った。