凝固カスケード制御による頭部外傷後の肺障害に対する新規治療戦略の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16535
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 安井 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 特定研究員 (60804937)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 急性肺障害 / 凝固障害 / 頭部外傷

Outline of Annual Research Achievements

頭部外傷患者では遠隔臓器において全身性合併症をきたすことがよく知られており、中でも肺障害は重症頭部外傷において比較的高率に合併し、予後に直結する重要な合併症であることがよく知られている。しかしながら、頭部外傷後の肺障害に関する発症機序は不明点が多い。ノルエピネフリンなどのカテコラミンの過剰産生が主因であると考えられてきたが、我々の先行研究において、頭部外傷動物モデルにおいて血漿中のノルエピネフリン上昇は確認されず (Yasui H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2016)、臨床の現場においてもノルエピネフリン上昇を伴わない頭部外傷後の肺障害症例を経験した (Yasui H, et al. Inten Med 2018)。
一方で、頭部外傷後に肺障害を合併した症例においては、頭部外傷直後から血漿中に過剰なトロンビン産生が確認された。頭部外傷後の肺障害の発症機序として、脳内に多量に含まれる組織因子 (TF) が血液脳関門の破綻により、全身に流入し、TFを開始因子とした外因系凝固カスケードの活性化が主因であることが推測された（論文投稿中）。本仮説の証明のために頭部外傷患者の血漿を用いてthrombin/antithrombin (TAT)、TFマイクロパーティクルなどの凝固因子の測定ならびにDダイマーやplasmin/α2 plasmin inhibitor complex (PIC) などの線溶系因子の測定を行っている。
また凝固カスケードや凝固カスケードの下流に位置するトロンビンの活性化と肺障害との関連性を証明するために浜松医科大学医生理学教室の浦野教授の助言のもと、頭部外傷動物モデルを作成し、血漿中の凝固活性とTATなどの凝固因子、Dダイマーなどの線溶系因子を現在測定している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

動物実験において、同一条件においても均一な頭部外傷を与えることに苦労している。また動物一匹から採取できる血液量が少なく、血漿を用いて複数の項目を評価することが困難であり、凝固活性や凝固因子の解析に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き頭部外傷患者の血漿を用いた、凝固・線溶因子の測定を行う。
並行して動物実験において、頭部外傷後の複数ポイントにおいて、採血を実施し、凝固・線溶因子の測定を行う。また脳由来TFマイクロパーティクルが体循環へ流入することで、外因系凝固カスケードが全身性に活性化することが、急性肺障害の発症要因であるという仮説のもとに、血漿中のTFマイクロパーティクルの測定を実施する。また、マイクロパーティクルの起源が脳由来であることを確認するために、フローサイトメトリーを用いてTFマイクロパーティクルのうち、脳由来のものがどの程度の割合を占めるのか検討する。
次に、外因系凝固カスケードの活性化が、肺障害に与える影響を確認するためTF中和抗体もしくはFVII阻害薬を外傷前投与し、トロンビン阻害薬を使用した場合と比較して採取した肺組織の肺障害の程度を比較検討する。
最後に、凝固カスケードの下流に位置するトロンビンの凝固活性を抑制するリコンビナントのトロンボモジュリン製剤を外傷前に投与し、肺障害の予防が可能か肺組織を用いて評価する。

Causes of Carryover

動物実験の進捗が予定より遅れたため、血漿サンプルの測定などが行えず、翌年度分に予算が繰り越された。
頭部外傷後の血漿サンプル（ヒト、動物）を用いて凝固・線溶因子の測定を実施する。頭部外傷動物モデルにおいて抗トロンビン薬、FVII直接阻害薬、トロンボモジュリンなどの凝固カスケードを抑制する薬剤を用いた際に肺障害に与える効果を評価するために、試薬や動物に予算を使用する。

Research Products

• [Journal Article] Assessment of Immune-Related Interstitial Lung Disease in Patients With NSCLC Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Prospective Study (2020)
  • Author(s): Suzuki Y, Karayama M, Uto T, Fujii M, Matsui T, Asada K, Kusagaya H, Kato M, Matsuda H, Matsuura S, Toyoshima M, Mori K, Ito Y, Koyauchi T, Yasui H, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: S1556 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.04.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intravoxel Incoherent Motion Magnetic Resonance Imaging for Predicting the Long-Term Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer (2020)
  • Author(s): Karayama M, Yoshizawa N, Sugiyama M, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Goshima S, Suda T, Takehara Y.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 143 Pages: 47-54
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.03.013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pulse Oximetric Saturation to Fraction of Inspired Oxygen (SpO 2/FIO 2) Ratio 24 Hours After High-Flow Nasal Cannula (HFNC) Initiation Is a Good Predictor of HFNC Therapy in Patients With Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease (2020)
  • Author(s): Koyauchi T, Yasui H, Enomoto N, Hasegawa H, Hozumi H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Yokomura K, Suda T.
  • Journal Title: Ther Adv Respir Dis. Volume: 14 Pages: -
  • DOI: 10.1177/1753466620906327.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macrophage Mannose Receptor CD206 Predicts Prognosis in Community-acquired Pneumonia (2019)
  • Author(s): Tsuchiya K, Suzuki Y, Yoshimura K, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Yokomura K, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9(1) Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55289-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic factors for primary Sjogren's syndrome-associated interstitial lung diseases (2019)
  • Author(s): Kamiya Yosuke、Fujisawa Tomoyuki、Kono Masato、Nakamura Hidenori、Yokomura Koshi、Koshimizu Naoki、Toyoshima Mikio、Imokawa Shiro、Sumikawa Hiromitsu、Johkoh Takeshi、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • Journal Title: Respiratory Medicine Volume: 159 Pages: 105811～105811
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2019.105811
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of Serum Adiponectin and Leptin in Patients With Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2019)
  • Author(s): Enomoto N, Oyama Y, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Suzuki Y, Kono M, Furuhashi K, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9(1) Pages: 10484
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46990-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Once-daily Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination Versus Twice-Daily Budesonide/Formoterol Combination in the Treatment of Controlled Stable Asthma: A Randomized Crossover Trial (2019)
  • Author(s): Furuhashi K, Fujisawa T, Hashimoto D, Kamiya Y, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Hozumi H, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: J Asthma Allergy. Volume: 12 Pages: 253-261
  • DOI: 10.2147/JAA.S223093.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic Impact of an Early Marginal Decline in Forced Vital Capacity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Patients Treated With Pirfenidone (2019)
  • Author(s): Kono M, Nakamura Y, Enomoto N, Saito G, Koyanagi Y, Miyashita K, Tsutsumi A, Kobayashi T, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Miki Y, Hashimoto D, Fujisawa T, Inui N, Suda T, Nakamura H.
  • Journal Title: Respir Investig. Volume: 57(6) Pages: 552-560
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.07.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Body Composition Changes Successfully Classify Prognosis in Patients With Mycobacterium Avium Complex Lung Disease (2019)
  • Author(s): Akahori D, Suzuki Y, Yokomura K, Shirai M, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Hayakawa H, Suda T.
  • Journal Title: J Infect. Volume: 79(4) Pages: 341-348
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2019.07.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Features of Three-Dimensional Computed Tomography-Based Radiologic Phenotypes of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2019)
  • Author(s): Karayama M, Inui N, Yasui H, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • Journal Title: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. Volume: 14 Pages: 1333-1342
  • DOI: 10.2147/COPD.S207267.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Frequency and Clinical Relevance of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody in Idiopathic Interstitial Pneumonias (2019)
  • Author(s): Katsumata M, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Respir Med. Volume: 154 Pages: 102-108
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2019.06.016.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful Classification of Macrophage-Mannose Receptor CD206 in Severity of anti-MDA5 Antibody Positive Dermatomyositis Associated ILD (2019)
  • Author(s): Horiike Y, Suzuki Y, Fujisawa T, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Ogawa N, Suda T.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford). Volume: 58(12) Pages: 2143-2152
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez185.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Physiological and Morphological Differences of Airways Between COPD and asthma-COPD Overlap (2019)
  • Author(s): Karayama M, Inui N, Yasui H, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9(1) Pages: 7818
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44345-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of Serum Chitotriosidase Level in Anti-MDA5 Antibody-positive Dermatomyositis-associated Interstitial Lung Disease (2019)
  • Author(s): Fujisawa T, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: J Rheumatol. Volume: 46(8) Pages: 935-942
  • DOI: 10.3899/jrheum.180825.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Olanzapine-containing Antiemetic Therapy for the Prevention of Carboplatin-Induced Nausea and Vomiting (2019)
  • Author(s): Tanaka K, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Kusagaya H, Matsuura S, Uto T, Hashimoto D, Matsui T, Asada K, Suda T.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol. Volume: 84(1) Pages: 147-153
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03868-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nationwide Cloud-Based Integrated Database of Idiopathic Interstitial Pneumonias for Multidisciplinary Discussion (2019)
  • Author(s): Fujisawa T, Mori K, Mikamo M, Ohno T, Kataoka K, Sugimoto C, Kitamura H, Enomoto N, Egashira R, Sumikawa H, Iwasawa T, Matsushita S, Sugiura H, Hashisako M, Tanaka T, Terasaki Y, Kunugi S, Kitani M, Okuda R, Horiike Y, Enomoto Y, Yasui H, et al.
  • Journal Title: Eur Respir J. Volume: 53(5) Pages: 1802243
  • DOI: 10.1183/13993003.02243-2018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of Corticosteroid and Intravenous Cyclophosphamide in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Propensity Score-Matched Analysis (2019)
  • Author(s): Hozumi H, Hasegawa H, Miyashita K, Yasui H, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Yokomura K, Nakamura H, Suda T.
  • Journal Title: Respirology. Volume: 24(8) Pages: 792-798
  • DOI: 10.1111/resp.13506.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Switch Maintenance Therapy With S-1 After Induction Therapy With Carboplatin and Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel in Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • Author(s): Akiyama N, Karayama M, Inui N, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inami N, Matsuura S, Kaida Y, Uto T, Matsui T, Asada K, Matsuda H, Fujii M, Toyoshima M, Suda T.
  • Journal Title: Invest New Drugs. Volume: 37(3) Pages: 531-537
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00747-x.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Relationship between the Modified Medical Research Council (mMRC) Dyspnea Scale and Airway Structure Assessed by Three-dimensional CT in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2019)
  • Author(s): Yasui H, Inui N, Karayama M, Mori K, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Suda T.
  • Organizer: American Thoracic Society 2019 International Conference
  • Int'l Joint Research