凝固カスケード制御による頭部外傷後の肺障害に対する新規治療戦略の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16535
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 安井 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 特定研究員 (60804937)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 頭部外傷 / 急性肺障害 / 凝固障害

Outline of Annual Research Achievements

頭部外傷患者では遠隔臓器において全身性合併症をきたすことがよく知られており、中でも肺障害は重症頭部外傷において比較的高率に合併し、予後に直結する重要な合併症であることがよく知られている。しかしながら、頭部外傷後の肺障害に関する発症機序は不明点が多い。ノルエピネフリンなどのカテコラミンの過剰産生が主因であると考えられてきたが、我々の先行研究において、頭部外傷動物モデルにおいて血漿中のノルエピネフリン上昇は確認されず (Yasui H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2016)、臨床の現場においてもノルエピネフリン上昇を伴わない頭部外傷後の肺障害症例を経験した (Yasui H, et　al. Inten Med 2018)。
一方で、頭部外傷直後に肺障害を合併した重症症例において、頭部外傷直後から肺障害と同時に、血漿中に過剰なトロンビン産生ならびに凝固カスケードの活性化が確認された。頭部外傷後の肺障害の発症機序として、脳内に多量に含まれる組織因子 (TF) が血液脳関門の破綻により、全身に流入し、TFを開始因子とした外因系凝固カスケードの活性化が主因であることが推測された。本仮説の証明のために頭部外傷患者の血漿を用いてthrombin/antithrombin (TAT)、TFマイクロパーティクルなどの凝固因子の測定ならびにDダイマーやplasmin/α2 plasmin inhibitor complex (PIC) などの線溶系因子の測定を行っている。
また凝固カスケードや凝固カスケードの下流に位置するトロンビンの活性化と肺障害との関連性を証明するために、浜松医科大学医生理学教室と協力し、頭部外傷動物モデルを作成、血漿中の凝固活性とTATなどの凝固因子、Dダイマーなどの線溶系因子を現在測定している。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2020年度は新型コロナウイルス感染症の影響にて、研究に対するエフォートが減少し、実験計画に遅れを生じている。
また、動物実験において、同一条件においても均一な頭部外傷を与えることに苦労している。また動物一匹から採取できる血液量が少なく、血漿を用いて複数の項目を評価することが困難であり、凝固活性や凝固因子の解析に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

新型コロナウイルス感染症の影響等により動物実験の進捗が予定より遅れたため、血漿サンプルの測定などが行えず、翌年度分に予算を繰り越した。
引き続き、頭部外傷後の血漿サンプル（ヒト、動物）を用いて凝固・線溶因子の測定を実施する。頭部外傷動物モデルにおいて抗トロンビン薬、FVII直接阻害薬、トロンボモジュリンなどの凝固カスケードを抑制する薬剤を用いた際に肺障害に与える効果を評価するために、試薬や動物に予算を使用する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症の影響に伴い、研究に対するエフォートが減少し、研究進捗に遅れが生じた。2021年度に延長申請を行い、遅れた分の研究を遂行する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic and Clinical Value of Cluster Analysis in Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Phenotypes. (2021)
  • Author(s): Nakamura Y, Mori K, Enomoto Y, Kono M, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Kaida Y, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Nakamura H, Hayakawa H, Suda T.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 10(7) Pages: 1498
  • DOI: 10.3390/jcm10071498.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of bronchoalveolar lavage lymphocytosis on the effects of anti-inflammatory therapy in idiopathic non-specific interstitial pneumonia, idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, and unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia (2021)
  • Author(s): Yamagata A, Arita M, Tachibana H, Tokioka F, Sugimoto C, Sumikawa H, Tanaka T, Yasui H, Fujisawa T, Nakamura Y, Suda T, Ishida T.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 22(1) Pages: 115
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01726-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Conventional type 2 lung dendritic cells are potent inducers of follicular helper T cells in the asthmatic lung (2021)
  • Author(s): Sakurai S, Furuhashi K, Horiguchi R, Nihashi F, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Hozumi H, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Allergol Int . Volume: 70(3) Pages: 351-359
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.01.008.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pneumothorax in Patients with Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis: Incidence, Clinical Features, and Risk Factors. (2021)
  • Author(s): Kono M, Nakamura Y, Enomoto Y, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Miki Y, Hashimoto D, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Kaida Y, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Hayakawa H, Nakamura H, Suda T.
  • Journal Title: Respiration. Volume: 100(1) Pages: 19-26
  • DOI: 10.1159/000511965.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prednisolone and tacrolimus versus prednisolone and cyclosporin A to treat polymyositis/dermatomyositis-associated ILD: A randomized, open-label trial. (2021)
  • Author(s): Fujisawa T, Hozumi H, Kamiya Y, Kaida Y, Akamatsu T, Kusagaya H, Satake Y, Mori K, Mikamo M, Matsuda H, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Respirology. Volume: 26(4) Pages: 370-377
  • DOI: 10.1111/resp.13978.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erlotinib and bevacizumab in elderly patients =and>75 years old with non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations. (2021)
  • Author(s): Aoshima Y, Karayama M, Inui N, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Mikamo M, Matsuura S, Kusagaya H, Kaida Y, Uto T, Hashimoto D, Matsui T, Asada K, Suda T.
  • Journal Title: Invest New Drugs. Volume: 39(1) Pages: 210-216
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00988-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simple method for detecting idiopathic interstitial pneumonias by measuring vertical lung length on chest X-ray. (2021)
  • Author(s): Karayama M, Aoshima Y, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 7669
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87452-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cluster analysis-based clinical phenotypes of idiopathic interstitial pneumonias: associations with acute exacerbation and overall survival (2021)
  • Author(s): Aoshima Y, Karayama M, Horiike Y, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 21(1) Pages: 63
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01428-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of Interstitial Lung Disease and Its Acute Exacerbation in Microscopic Polyangiitis (2021)
  • Author(s): Hozumi H, Kono M, Hasegawa H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Yokomura K, Nakamura H, Suda T.
  • Journal Title: Chest . Volume: S0012-3692(21) Pages: 00259-2
  • DOI: 10.1016/j.chest.2021.01.083.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictors for bronchoalveolar lavage recovery failure in diffuse parenchymal lung disease (2021)
  • Author(s): Koda K, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 11(1) Pages: 1682
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81313-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Influenza A virus enhances ciliary activity and mucociliary clearance via TLR3 in airway epithelium (2020)
  • Author(s): Kamiya Y, Fujisawa T, Katsumata M, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Setou M, Ito M, Suzuki T, Ikegami K, Suda T.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 21(1) Pages: 282
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01555-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) Gene Amplification and Response to Nivolumab Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer (2020)
  • Author(s): Inoue Y, Yoshimura K, Nishimoto K, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Asada K, Uto T, Fujii M, Matsui T, Matsuura S, Hashimoto D, Toyoshima M, Kusagaya H, Matsuda H, Inami N, Kaida Y, Niwa M, Ito Y, Sugimura H, Suda T.
  • Journal Title: JAMA Netw Open. Volume: 3(9) Pages: e2011818.
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.11818.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic significance of forced vital capacity decline prior to and following antifibrotic therapy in idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • Author(s): Aono Y, Nakamura Y, Kono M, Nakamura H, Yokomura K, Imokawa S, Toyoshima M, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Ther Adv Respir Dis. Volume: 14 Pages: -
  • DOI: 10.1177/1753466620953783.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a novel T cell-oriented vaccine using CTL/Th-hybrid epitope long peptide and biodegradable microparticles, against an intracellular bacterium (2020)
  • Author(s): Tanaka K, Enomoto N, Uehara M, Furuhashi K, Sakurai S, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Suzuki Y, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Nagata T, Suda T.
  • Journal Title: Microbiol Immunol. Volume: 64(10) Pages: 666-678
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12836.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pneumothorax in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. (2020)
  • Author(s): Nishimoto K, Fujisawa T, Yoshimura K, Enomoto Y, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Sumikawa H, Johkoh T, Suda T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 15(7) Pages: e0235624
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235624.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute exacerbation of unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • Author(s): Enomoto N, Naoi H, Aono Y, Katsumata M, Horiike Y, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Ther Adv Respir Dis. Volume: 14 Pages: -
  • DOI: 10.1177/1753466620935774.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Palliative Care for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Patients: Pulmonary Physicians' View (2020)
  • Author(s): Akiyama N, Fujisawa T, Morita T, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: J Pain Symptom Manage. Volume: 60(5) Pages: 933-940
  • DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2020.06.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of Chest Compression Quality Using Wing Boards versus Walking Next to a Moving Stretcher: A Randomized Crossover Simulation Study (2020)
  • Author(s): Nakashima Y, Saitoh T, Yasui H, Ueno M, Hotta K, Ogawa T, Takahashi Y, Maekawa Y, Yoshino A.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 9(5) Pages: 1584
  • DOI: 10.3390/jcm9051584.
  • Peer Reviewed / Open Access