2018 Fiscal Year Research-status Report
Evaluation of the relationship between chronic psychological stress and intracranial aneurysm formation / rupture
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18K16599
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
小関 宏和 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (10766546)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 慢性ストレス / 脳動脈瘤 / 脳血管障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性的な精神ストレスは様々な疾患のリスクと考えられており、本研究では脳動脈瘤に及ぼす影響について検討することを目的とした。脳動脈瘤は破裂するまで症状を呈しない一方で、ひとたび破裂すると非常に重篤なくも膜下出血を起こすため、その病態を明らかとすることは社会的に重要と考える。過去のコホート研究では、女性において高度のストレスと脳動脈瘤破裂の関連性が示唆されており、本研究を通じて慢性ストレスに対する感受性の性差についても明らかとすることを目的とした。
まずはじめに、ラットでの慢性ストレスモデルを構築するために2種類のモデル(X, Y)を作製し検討を行った。慢性ストレスの評価方法として副腎重量と毛髪のコルチゾール含有量を測定し、モデルXにおいて両者が有意に増加していることを確認した。
次に、モデルXと脳動脈瘤モデルを組み合わせることによって、慢性ストレスが脳動脈瘤形成に影響するか検討を行った。脳動脈瘤モデルは片側の頚動脈を結紮した後に高血圧を誘導することにより、結紮と反対側の脳血管分岐部の血流ストレスを増加させることによって作製する。脳動脈瘤への影響の有無の評価は、病理組織における脳動脈瘤の大きさ、病変の活動性の指標であるマクロファージの浸潤数を用いた。我々は以前よりオスの脳動脈瘤ラットモデルを用いてきたため、まずはじめにオスでの検討を行ったところ、前検討と同様に慢性ストレスを加えた群において対照群と比較して副腎重量や毛髪コルチゾール量の増加を認めた。その一方で、脳動脈瘤の大きさやマクロファージの浸潤については両群間で差が見られなかった。
今後、メスの脳動脈瘤ラットモデルで検討を行い、メスにおいてのみ慢性ストレスが脳動脈瘤形成に影響を与え得るか検討していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウスと異なり、ラットにおいては確立された慢性ストレスモデルが存在しないため、本研究においてラットでモデルを確立する必要があった。なぜなら、マウスでは脳動脈瘤モデルを作製してもその形成が極めて乏しく評価が難しいためである。申請時点では、前検討として脳動脈瘤を誘発せずに慢性ストレスのみを与えて、ラットに慢性ストレスが加わっているかの客観的な評価を行った。過去の文献による慢性ストレスの評価方法として副腎重量と毛髪コルチゾール含有量を用い、確かに慢性ストレスモデルにおいて両者が増加することを確認し、慢性モデルとして用い得るかを確認することができた。
その上で、本研究における目的である慢性ストレスと脳動脈瘤の関連性について検討するため、先に確立した慢性ストレスモデルに従来用いてきたオスの脳動脈瘤ラットモデルを外挿して検討を行った。結果として慢性ストレスを加えた群において、対照群と比較して脳動脈瘤形成に差が見られなかった。ここで、日本人を対象としたコホート研究では脳動脈瘤の破裂に関して、慢性ストレスは男性では関連が明らかでなく女性で有意に関連が見られている。したがって、上記のオスのラットモデルにおける結果については臨床のデータと矛盾しないと考える。
以上より、現状、研究の進捗は概ね順調であると考える。今後、メスの脳動脈瘤ラットモデルにおける検討を行っていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目的は慢性的な精神ストレスと脳動脈瘤形成の関係性、および性差によるそれらの関連性の相違とその機序を明らかにすることである。当該年度では慢性ストレスモデルの確率とオスラットでの検討を行い、概ね予定通りに進捗している。今後は、メスラットでの検討を行い、その性差について検討していく。
ここで課題となるのは、メスの脳動脈瘤ラットモデルの作製方法である。メスの脳動脈瘤モデルは、オスのモデルを作製する際の片側頚動脈結紮と高血圧誘導に加えて、両側の卵巣を摘出する必要があることである。これは、既知の事実として卵巣を摘出しないと脳動脈瘤が形成されにくく、モデルとして検討が困難となるためである。この操作によって2つの課題が想定される。一つは、このモデルではエストロゲンに代表される女性ホルモンの分泌が低下するため、女性全体というより閉経後の女性を模倣したモデルとなる。しかし、臨床のコホート研究においては、高齢女性でくも膜下出血の発生率が高いことが示されており、閉経後の女性で脳動脈瘤形成が促進される機序についての検討を行うにあたっては本研究の目的から逸脱しないと考える。
もう一つの課題は、卵巣摘出という大きな侵襲が加わることによってベースラインとしてのストレスがかかるため、慢性ストレスモデルとの差が出にくくなることが懸念される。実際に前検討では、メスの慢性ストレスモデルにおいて、慢性ストレスの指標となる副腎増量と毛髪コルチゾール含有量のうち、後者は有意差が見られるものの前者では差が見られなかった。この対策として、脳動脈瘤の形成率は低下するものの卵巣摘出を行わずにベースラインの侵襲を軽減させることが想定される。先述の通り、卵巣摘出を行わないことで脳動脈瘤は形成されにくくなるが、その分、慢性ストレス負荷にによる脳動脈瘤の増悪が見えやすくなることが期待される。
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