ANTITUMOR EFFECT OF SCLEROSTIN AGAINST MALIGNANT BONE TUMOR

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16651
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 岡本 正則 信州大学, 医学部附属病院, 助教(特定雇用) (50596781)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 骨肉腫 / 悪性骨腫瘍 / 抗がん剤 / Wnt経路 / スクレロスチン

Outline of Annual Research Achievements

骨肉腫は小児に好発する悪性骨腫瘍であり、新規抗がん剤の開発が切望されている。本研究では、骨組織に特異性の高いWnt経路阻害因子であるスクレロスチンを治療薬として応用し、全身的な副作用の少ない抗がん剤の開発を目指している。
３年間の研究期間の１年目である２０１８年度にスクレロスチンが骨肉腫に対して抗腫瘍効果を示すことが明らかになった。２年目である２０１９年度は、そのメカニズムの解析のために、in vitroおよびin vivoにおいてスクレロスチン投与により、骨肉腫のWnt経路活性がどう変化するかをリアルタイムPCRやウェスタンブロットにて、βカテニンの発現が低下するかどうかをウェスタンブロットにて確認した。解析の結果、スクレロスチンはin vitroで、骨肉腫細胞株においてもWnt経路の標的遺伝子の発現を抑制し、βカテニンの発現も抑制していた。またマウス骨肉腫皮下移植モデルにスクレロスチンを投与することで、腫瘍内のβカテニンの発現がを抑制されることが示唆された。
現在、骨肉腫に対するスクレロスチンの作用点を明らかにするために、スクレロスチンの構造解析、特定部位のペプチド作製を行っている。さらに既存の抗がん剤であるドキソルビシンとスクレロスチンの併用効果を検討するための動物実験を継続している。
２０１８年１０月に日本整形外科学会基礎学術集会で行った途中経過に関する学会発表が認められ、２０１９年１０月にタイにて開催されたThe 41st Annual Meeting of the Royal College of Orthopaedic Surgeons of Thailandにて日本からの10 innovative postersとしてポスターが掲示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨肉腫に対するスクレロスチンの抗腫瘍効果のメカニズムが徐々に明らかとなってきており、当初予定していた研究を実施している。また臨床応用を目指すための知財の獲得、大量生産に向けたコスト削減につなげる研究を開始している。

Strategy for Future Research Activity

１．骨肉腫に対するスクレロスチンの作用点を明らかとするため、スクレロスチンの構造解析を行い、特定部位の小分子やペプチドを作製し、それぞれの抗腫瘍効果の有無を評価する。
２．既存の抗がん剤との併用効果を検討するため、in vivoにてドキソルビシンやシスプラチンなどとの併用効果の検証を継続する。
３．骨肉腫以外の悪性骨腫瘍に対しても、骨肉腫に示したような抗腫瘍効果を持つかどうかを検討するため、Ewing肉腫や軟骨肉腫細胞株を用いて骨肉腫と同様の検証を行う。

Causes of Carryover

当初計画していた通り計画はほぼ順調に進んでいる。次年度使用額は令和2年度請求額と合わせて、当初の予定通り消耗品費や人件費、旅費などに使用する計画である。

Research Products

• [Presentation] THERAPEUTIC EFFECT OF SCLEROSTIN ON OSTEOSARCOMA (2019)
  • Author(s): Masanori Okamoto, Kazushige Yoshida, Jun Sasaki, Kaoru Aoki, Munehisa Kito, Yasuo Yoshimura, Shuichiro Suzuki, Atsushi Tanaka, Akira Takazawa, Hisao Haniu, Takashi Takizawa, Atsushi Sobajima, Takayuki Kamanaka, Naoto Saito, Hiroyuki Kato
  • Organizer: RCOST 2019(The 41st Annual Meeting of the Royal College of Orthopaedic Surgeons of Thailand)
  • Int'l Joint Research / Invited