Targeting of mitochondrial NEET for treatment of osteosarcoma

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16671
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / エネルギー代謝 / 酸化ストレス / ミトコンドリア結合分子 / プテロスチルベン

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアはエネルギー産生の場である一方で活性酸素（ROS）が産生される。癌はWarburg効果と呼ばれる解糖系優位の代謝を行っているとされてきたが、近年癌幹細胞ではミトコンドリア優位の代謝を行っているという報告が相次いでなされている。我々は癌幹細胞が至適なROSレベルを保ちながらATP産生を行うミトコンドリア制御機構を持つのではないかと考えた。ミトコンドリアのATP合成酵素の阻害剤であるpterostilbene（PTE）処理によってSaOS2 , U2OS骨肉腫細胞のmitochondrial ROSの産生は上昇し、幹細胞マーカーの発現、スフェア形成能は低下した。この時の酸素消費量はPTE投与により減少したが、VitE投与により回復したことから活性酸素によりミトコンドリア呼吸が抑制されたことが示唆された。細胞内でミトコンドリアは小胞体に繋留され存在するが、その繋留分子のPDZD8に着目した。PDZD8KDにおいて基礎呼吸、活性酸素量は変化しなかったが、PTE投与下のstress conditionにおいて酸素消費量の抑制が消失しROSの上昇と細胞毒性の増強、幹細胞性の低下が見られた。以上から小胞体を介したミトコンドリアのROS-ATPバランスの制御系が存在し、癌幹細胞の代謝形質にかかわっていることが示唆された

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

MAMの新規分子であるPDZD8について検討を行い、ミトコンドリア・酸化的リン酸化との関係に種々の知見が得られた。

Strategy for Future Research Activity

次年度はPDZD8などMAM分子の機能調節機構について検討を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 南通大学
• [Journal Article] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity of gastric cancer (2019)
  • Author(s): Nishiguchi Y, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Kishi S, Mori S, Goto K, Yasui W, Sho M, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 10 Pages: 2189-2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Concurrent expression of CD47 and CD44 in colorectal cancer promotes malignancy (2019)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H, Luo Y, Goto K, Nishiguchi Y, Mori S, Nakashima C, Mori T, Miyagawa Y, Kawahara I, Fujii K, Kishi S, Tatsumoto N, Kuniyasu H
  • Journal Title: Pathobiology Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Magnetic hyperthermia using self-controlled heating elements consisting of Fe-Al milling alloy induces cancer cell apoptosis while preserving skeletal muscle. (2019)
  • Author(s): Kawahara I, Goto K, Kodama K, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Mori T, Miyagawa Y, Tanaka H, Kodama H, Hirayama A, Hosoito N, Taniguchi Y, Miki Y, Kuniyasu H
  • Journal Title: Pathobiology Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intermittent calorie restriction enhances epithelial-mesenchymal transition through alteration of energy metabolism in a mouse tumor model. (2018)
  • Author(s): Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, Kishi S, Miyagawa Y, Goto K, Kawahara I, Kuniyasu H
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 52 Pages: 413-423
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4229
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Nakashima C, Yamamoto K, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasahira T, Sasaki T, Kitadai Y, Kirita T, Kuniyasu H*
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 109 Pages: 2036-2045
  • DOI: 10.1111/cas.13594
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pro-metastatic signaling of elaidic acid, a trans fatty acid, is associated with lipid rafts. (2018)
  • Author(s): Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Nakashima C, Sasaki T, Kuniyasu H*
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 15 Pages: 4423-4426
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7817
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of the long-chain fatty acid receptor GPR40 was associated with cancer progression in colorectal cancer. (2018)
  • Author(s): Nakashima C, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H*
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 15 Pages: 8641-8646
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8383
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Significance of intranuclear angiotensin-II type 2 receptor in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Matsushima-Otsuka S, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H Nakashima C, Kishi S, Nishiguchi Y, Fujii K, Luo Y, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 36561-36574
  • DOI: org/10.18632/oncotarget.26337
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intake of medium-chain fatty acids induces oxidative stress and to atrophy the myocardium (2018)
  • Author(s): Miyagawa Y, Mori T, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Kuniyasu H*
  • Journal Title: Lipids in Health and Disease Volume: 17 Pages: 258
  • DOI: org/10.1186/s12944-018-0908-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-claudin-4 extracellular domain antibody enhances the antitumoral effects of chemotherapeutic and antibody drugs in colorectal cancer (2018)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Goto K, Kondoh M, Kuniyasu H*
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 37367-37378
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26427
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • Author(s): Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019, Atlanta, 2019.3.29-4.3
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミトコンドリア代謝を標的とした肉腫治療の可能性 (2018)
  • Author(s): 岸 真五、朴木寛也、城戸顕、辻内俊文、田中康仁、國安弘基
  • Organizer: 第3回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Invited
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/