2020 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of epigenetic mechanisms of prostate tumorigenesis through AR and FOXA1
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18K16725
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
佐藤 広明 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (50813250)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 / 去勢抵抗性 / エピゲノム / エンハンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、AR, FOXA1, BRD4を主体としたエンハンサー制御機構についてChIP-seqならびにRNA-seqを用いた統合解析を行なっていた。去勢感受性モデル前立腺癌細胞株LNCaPに比し、LNCaP派生CRPCモデル細胞株LNCaP95ではBRD4阻害に伴う細胞増殖抑制効果は減弱しており、去勢抵抗性獲得分子機構に深く関わると考えられた。
そこで我々は、細胞の運命決定や癌の発生・治療抵抗性獲得に関与することが近年報告されているスーパーエンハンサー (SE) に着目した。H3K27acのChIPシグナルからSEを定義し、ARが制御するエンハンサー領域とを両細胞間でグローバルに比較した。LNCaP, LNCaP95ともに、AR結合エンハンサー近傍には既知のAR標的遺伝子が、SE近傍には癌シグナル関連遺伝子が含まれていることが共通していた。しかしながら、LNCaPにおいては57.5%もの遺伝子でAR標的とSE標的が一致した一方、LNCaP95ではその一致率はわずか25.3%にとどまった (P<0.01)。臨床検体のmRNAマイクロアレイ解析を行なったところ、CRPCで発現上昇するSE標的遺伝子のうち、AR標的遺伝子と一致するものはわずか17.6%であり、CRPCにおけるAR非依存的SE活性経路の関与が示唆された。
Motif解析からこれらの異常エンハンサー制御を担う転写因子候補を抽出し、siRNAスクリーニングにて複数の転写因子が複雑にSE制御に関与していることを同定した。
また、SE標的の転写亢進状態に着目し、エピジェネティックな転写制御を介した治療戦略の可能性を模索した。上述のマイクロアレイ解析から、CRPCにおいてH3K79メチル化酵素であるDOT1Lの発現上昇を同定し、DOT1L阻害剤によるLNCaP95の細胞増殖抑制効果とSE標的遺伝子群の発現制御効果を確認した。
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[Journal Article] Identification of AR-V7 downstream genes commonly targeted by AR/AR-V7 and specifically targeted by AR-V7 in castration resistant prostate cancer2021
Author(s)
Masahiro Sugiura, Hiroaki Sato, Atsushi Okabe, Masaki Fukuyo, Yasunobu Mano, Ken-ichi Shinohara, Bahityar Rahmutulla, Kosuke Higuchi, Maihulan Maimaiti, Manato Kanesaka, Yusuke Imamura, Tomomi Furihata, Shinichi Sakamoto, Akira Komiya, Naohiko Anzai, Yoshikatsu Kanai, Jun Luo, Tomohiko Ichikawa, Atsushi Kaneda
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Journal Title
Translational Oncology
Volume: 14(1)
Pages: 100915
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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