Development of personalized treatment by stratification targeting the microenvironment of ovarian cancer

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16769
• Research Institution: Research Institute, Shiga Medical Center
• Principal Investigator: 村上 隆介 滋賀県立総合病院(研究所), その他部局等, 科長 医長 (40782363)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 腫瘍微小環境 / トランスレーショナルリサーチ / CD276

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は卵巣癌の微小環境をターゲットとした層別化による個別化治療の開発を行うことである。卵巣癌の高異型度漿液性癌の遺伝子発現解析により、がんと微小環境を反映したシグナルを特徴とする４つのサブタイプが存在することが明らかとなった。研究代表者は遺伝子発現サブタイプを背景とした卵巣がんの腫瘍微小環境に基づく新しい病理組織学的細分類を構築し、最も予後不良であるMesenchymal遺伝子発現サブタイプを反映するMesenchymal transition（MT）タイプがタキサン感受性があることを見出し、JGOG3016A1試験を立ち上げ、従来の化学療法よりもタキサンの総投与量を増量したdose dense タキサン治療がMTタイプで無増悪生存期間を有意に改善することを証明し報告した。
Mesenchymalとは上皮間葉転換（EMT）を特徴とする浸潤能や転移能の高い悪性度の高い癌の性格で、間質細胞との相互作用により病理学的には間質反応と呼ばれる所見を特徴とする。
一方最も予後良好である免疫原性の高いImmunoreactiveタイプを反映するImmune reactive（IR）タイプにはリンパ球を主体とする免疫反応浸潤が癌およびがん周辺に著明に認められ比較的なだらかな浸潤形態をとることを特徴とする。
本研究では予後不良なMTタイプで高発現し、予後良好なIRタイプで低発現している分子
を網羅的遺伝子発現解析を行い、免疫チェックポイント分子であるCD276/B7-H3(B7H3)に着目し、MTタイプをIRタイプに近づける治療を開発することを試みた。卵巣癌マウスモデルでB7H3をノックアウトすることで、腫瘍のB7H3が免疫抑制系細胞の骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC）が減少することを確認し、B7H3が腫瘍細胞におけるCCL2の分泌を介してMDSCを誘導しうることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Anti-VEGF therapy resistance in ovarian cancer is caused by GM-CSF-induced myeloid-derived suppressor cell recruitment. (2020)
  • Author(s): Horikawa N, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Ukita M, Hosoe Y, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: Mar;122(6) Pages: 778-788
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0725-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The mesenchymal transition subtype more responsive to dose dense taxane chemotherapy combined with carboplatin than to conventional taxane and carboplatin chemotherapy in high grade serous ovarian carcinoma: A survey of Japanese Gynecologic Oncology Group study (JGOG3016A1). (2019)
  • Author(s): Murakami R, Matsumura N, Michimae H, Tanabe H, Yunokawa M, Iwase H, Sasagawa M, Nakamura T, Tokuyama O, Takano M, Sugiyama T, Sawasaki T, Isonishi S, Takehara K, Nakai H, Okamoto A, Mandai M, Konishi I.
  • Journal Title: Gynecol Oncol. Volume: May;153(2) Pages: 312-319
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.02.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function. (2019)
  • Author(s): Mulati K, Hamanishi J, Matsumura N, Chamoto K, Mise N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Murakami R, Taki M, Budiman K, Zeng X, Hosoe Y, Azuma M, Konishi I, Mandai M.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: Jan;120(1) Pages: 115-127
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0313-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acquisition of a side population fraction augments malignant phenotype in ovarian cancer. (2019)
  • Author(s): Yamanoi K, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M, Matsumura N.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: Oct 2;9(1) Pages: 14215
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50794-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The efficacy of secondary cytoreductive surgery for recurrent ovarian, tubal, or peritoneal cancer in Tian-model low-risk patients. (2019)
  • Author(s): So M, Miyamoto T, Murakami R, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Mandai M.
  • Journal Title: J Gynecol Oncol. Volume: Nov;30(6) Pages: e100
  • DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e100
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 卵巣高異型度漿液性癌の細病理分類Mesenchymal Transition typeに対するBevacizumab併用化学療法の有用性について (2019)
  • Author(s): 村上 隆介
  • Organizer: 第1回婦人科がんゲノム研究会
• [Presentation] CD276 expression on ovarian cancer induces infiltration of myeloid derived suppressor cells (2019)
  • Author(s): Taito Miyamoto, Ryusuke Murakami,
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会