New drug discovery against ovarian cancer focusing on the multifaceted effects of statins and their effects on the Warburg effect

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16780
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 小林 佑介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 専任講師 (10439763)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ドラッグリポジショニング / スタチン / 卵巣癌 / ワールブルク効果

Outline of Annual Research Achievements

最終年度では、術中迅速診断にて卵巣癌と診断された症例において腫瘍を一部採取し、ヒト卵巣癌検体に対するスタチン製剤の奏効を確認するHistoculture Drug Response Assay(HDRA)の系を樹立した。検討薬剤としてシンバスタチン100uM/250uM/500uMを、卵巣癌標準治療薬剤であるパクリタキセル40μg/ml、カルボプラチン30μg/mlと比較検討している。各薬剤の抑制率(Inhibition index）を算出することで、ヒト卵巣癌検体にスタチン製剤が奏効するかを明らかとすることができる。さらに抑制率の結果から、奏効症例と非奏効症例に分類し、両群間の臨床病理学的背景を比較検討し有意に差のある因子を抽出することに繋げられる。
研究期間全体では、スタチン製剤のメバロン酸合成経路以外の作用経路として、GO bioprocessではpositive regulation of release of cytochrome c from mitochondria, apoptotic signaling pathway, cell cycle process, chromosome segregationなどが、GO cellular componentではintegral component of plasma membrane, extracellular space, chromosome, non-membrane-bounded organelleなどが、GO molecular functionではspermidine binding, diamine N-acetyltransferase activity, catalytic activity, acting on DNAなどの経路が明らかとなった。また、スタチン製剤のワールブルク効果に対する制御機構として、PKM1とPKM2の発現に変化は見られなかったが、その制御因子であるPTBP1の発現がSimvastatin投与群において有意に上昇していることを確認し、制御機構の一端を明らかとすることができた。

Research Products

• [Journal Article] Is antidyslipidemic statin use for cancer prevention a promising drug repositioning approach? (2019)
  • Author(s): Kobayashi Yusuke、Banno Kouji、Kunitomi Haruko、Nagai Shimpei、Takahashi Takayuki、Anko Mayuka、Iijima Moito、Takeda Takashi、Matoba Yusuke、Nakamura Kanako、Tsuji Kosuke、Tominaga Eiichiro、Aoki Daisuke
  • Journal Title: European Journal of Cancer Prevention Volume: 28 Pages: 562-567
  • DOI: 10.1097/CEJ.0000000000000497
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Warburg effect in Gynecologic cancers (2019)
  • Author(s): Kobayashi Yusuke、Banno Kouji、Kunitomi Haruko、Takahashi Takayuki、Takeda Takashi、Nakamura Kanako、Tsuji Kosuke、Tominaga Eiichiro、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 45 Pages: 542-548
  • DOI: 10.1111/jog.13867
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current state and outlook for drug repositioning anticipated in the field of ovarian cancer (2019)
  • Author(s): Kobayashi Yusuke、Banno Kouji、Kunitomi Haruko、Tominaga Eiichiro、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Journal of Gynecologic Oncology Volume: 30 Pages: -
  • DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e10
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ドラッグリポジショニングによるメバロン酸経路を標的とした 卵巣癌予防薬・治療薬の創出 (2020)
  • Author(s): 小林佑介
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウム
• [Presentation] Drug repositioning strategy for ovarian cancer (2019)
  • Author(s): Yusuke Kobayashi
  • Organizer: Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO) 5th Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Drug repositioning for ovarian cancer targeting mevalonate pathway (2019)
  • Author(s): Yusuke Kobayashi, Haruko Kunitomi, Kouji Banno, Shimpei Nagai, Mayuka Anko, Takayuki Takahashi, Moito Iijima, Takashi Takeda, Keiko Watanabe, Yusuke Matoba, Kanako Nakamura, Kosuke Tsuji, Eiichiro Tominaga, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
  • Organizer: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (RCOG) World Congress 2019
  • Int'l Joint Research