2019 Fiscal Year Research-status Report
子宮頸癌特異的ステムセルメモリーT細胞の同定と選択的増殖による新規免疫療法の開発
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18K16813
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
加藤 侑希 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (60733649)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ステムセルメモリーT細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 免疫療法 / 子宮頸がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Stem cell memory T細胞 (TSCM)は、既知のメモリーT細胞より未感作で、高い分化能と増殖能を有している。本研究では、TSCMの中でも特に、腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMに焦点を当て、その細胞を、腫瘍内あるいは所属リンパ節において選択的に増殖する薬剤の探索および増殖のメカニズムの解明を試みている。
腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、数の少ない細胞集団であることから、フローサイトメトリー法で評価するのが困難であったが、昨年度までに人工抗原（SIY）を過剰発現させた癌細胞株を樹立するなど、実験系を確立させ、免疫チェックポイント阻害剤 (抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体) の投与により、その数が増強することを明らかとした。本年度は、抗PD-1抗体投与時に、どのシグナルを介して増殖し、その後、どのタイミングで、抗腫瘍能を有するセントラルメモリー（CM）T細胞やエフェクター（Eff）T細胞に分化しているのか評価した。具体的には、GFPマウスにがん細胞を移植し、所属リンパ節および腫瘍から、ナイーブ、SCM、CM、Effの各種CD8陽性T細胞を単離し、それぞれを野生型担癌マウスに移植し、分化や増殖の過程をトレースした。その結果、腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、ナイーブT細胞から分化し、抗PD-1抗体投与時、主に所属リンパ節内で増殖することが判明した。また興味深いことに、増殖した腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、PD-1 negativeであった。このことから、PD-1 positiveであるTCMやTEffから放出されるサイトカインなどがTSCMの増殖に関与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までの二年間で、腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、免疫チェックポイント阻害剤投与時に、所属リンパ節において増殖し、その後、抗腫瘍能をもつセントラルメモリーおよびエフェクターT細胞に分化し、腫瘍内に浸潤することが明らかとなった。次のステップとして、よりTSCMの増殖を増強する薬剤の探索を行っていく予定であるが、その薬剤の候補はすでに絞っており、令和２年度には、すぐにin vivo screeningが行える状況である。
以上より、現時点において、研究は順調に進捗しており、ほぼ満足できる達成度であると考えている
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに確立した実験系を用いて、腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMの増殖を増強する薬剤のスクリーニングを行う。スクリーニングにより、候補となる薬剤が見つかった場合には、既存の免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1、抗PD-L1抗体および抗CTLA-4抗体）との併用効果も評価する。
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[Journal Article] GPC1 specific CAR-T cells eradicate established solid tumor without adverse effects and synergize with anti-PD-1 Ab.2020
Author(s)
Kato D, Yaguchi T, Iwata T, Katoh Y, Morii K, Tsubota K, Takise Y, Tamiya M, Kamada H, Akiba H, Tsumoto K, Serada S, Naka T, Nishimura R, Nakagawa T, Kawakami Y.
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Journal Title
Elife.
Volume: 9
Pages: e49392
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transcription factor homeobox D9 is involved in the malignant phenotype of cervical cancer through direct binding to the human papillomavirus oncogene promoter.2019
Author(s)
Hirao N, Iwata T, Tanaka K, Nishio H, Nakamura M, Morisada T, Morii K, Maruyama N, Katoh Y, Yaguchi T, Ohta S, Kukimoto I, Aoki D, Kawakami Y.
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Journal Title
Gynecol Oncol.
Volume: 155(2)
Pages: 340-348
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] CIN2病変部のCD4陽性細胞の浸潤密度およびP16発現率はCIN2の予後予測に有用である2019
Author(s)
村山直之, 岩田卓, 堀江和史, 村上諒典, 加藤侑希, 斎藤深雪,飯島朋子, 田中恒成, 西尾浩, 仲村勝, 林茂徳, 森定徹, 青木大輔
Organizer
第61回日本婦人科腫瘍学会
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