2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel immunotherapy by identification and proliferation of cervical cancer-specific stem cell memory T cells
| Project/Area Number |
18K16813
|
|---|
| Research Institution | Nihon University |
|---|
Principal Investigator |
加藤 侑希 日本大学, 医学部, 助教 (60733649)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | ステムセルメモリーT細胞 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 抗PD-1抗体療法 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
Stem cell memory T細胞 (TSCM)は、既知のメモリーT細胞より未感作で、高い分化能と増殖能を有している。本研究では、TSCMの中でも特に、腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMに焦点を当て、その細胞を、腫瘍内あるいは所属リンパ節において選択的に増殖する薬剤の探索および増殖のメカニズムの解明を行った。
腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、数の少ない細胞集団であることから、フローサイトメトリー法で評価するのが困難であったが、人工抗原（SIY）を過剰発現させた癌細胞株を樹立するなど、実験系を確立させ、免疫チェックポイント阻害薬 (抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体) の投与により、その数が増強することを明らかとした。続いて、抗PD-1抗体投与時に、どのシグナルを介して増殖し、その後、どのタイミングで、抗腫瘍能を有するセントラルメモリーT細胞やエフェクターT細胞に分化しているのかなどメカニズムの解析を行った。その結果、腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、ナイーブT細胞から分化し、抗PD-1抗体投与時、主に所属リンパ節内で増殖することが判明した。また興味深いことに、増殖した腫瘍抗原特異的なCD8陽性TSCMは、PD-1 negativeであった。このことから、PD-1 positiveであるTCMやTEffから放出されるサイトカインなどがTSCMの増殖に関与している可能性が示唆された。
一方、CD8陽性TSCMの増殖を増強する治療標的探索実験では、複数の候補薬剤を同定し、更には、それら薬剤と抗PD-1抗体との併用により、相乗的な治療効果があることも担癌マウスモデルにおいて明らかとした。
|
