2018 Fiscal Year Research-status Report
酸化ストレス内耳障害の病態と予防法解明のためのNrf2の局在および動態の解析
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18K16826
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本藏 陽平 東北大学, 大学病院, 助教 (20810146)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 内耳 / 難聴 / 酸化ストレス / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Nrf２の活性化による抗酸化作用の向上により難聴を予防できるのではないかとの仮説の下、現在、酸化ストレス内耳障害のモデルとして、加齢性難聴に着目して解析を進めている。
加齢性難聴の進行とNrf2との関連を明らかにするため、ある薬剤混餌をC57BL/6マウスに投与し長期的にNrf2の活性化状態を維持する実験系を確立した。このマウスを８ヶ月齢まで長期飼育し解析した。このマウス蝸牛組織を用いたRT-PCRでの解析により、実際にNrf2が活性化されていることを確認した。また、聴性脳幹反応（ABR）での解析により、このNrf2活性マウスは加齢性難聴の進行が抑制されていることも明らかにした。さらに組織学的な検討により、蝸牛のラセン神経節細胞数の加齢にともなう減少がNrf２の活性化により妨げられていることを明らかにした。この結果から、臨床的な加齢性難聴予防法の一つとして、薬剤の長期投与が有用である可能性が示唆される。
一方、過去の報告では、加齢性難聴には多様な要因が関連しており、それぞれの要因によって内耳障害の形態的な差異が認められるのではないかと推察されるものの、不明な点が多い。酸化ストレスが主要因である難聴の組織学的な障害の特徴も不明であり、それを明らかにすることを目的に、ミトコンドリア機能異常症モデルの遺伝子改変マウスを用いて解析をおこなった。このマウスはABRでの解析により、早期から難聴が進行することを明らかにした。また、このマウスの蝸牛の組織学的な検討により、ラセン神経節とラセン靭帯で細胞密度が減少しているという特徴を見出した。つまり、酸化ストレスによる内耳障害を予防するためには内耳の特定の細胞の機能維持が特に重要である可能性がある。将来的な難聴予防薬の投与経路の検討のために重要な所見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
酸化ストレス内耳障害の病態を明らかにするため、ミトコンドリア機能異常の遺伝子改変マウスを用いて、聴力との組織学的な解析を進めることができた。
また、酸化ストレス内耳障害における内耳での転写因子Nrf2の動態を明らかにするため、Nrf2の長期的な活性化を維持しつつ長期飼育する加齢性難聴マウスモデルを確立し、解析を進めることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
薬剤混餌での長期飼育によりNrf2活性化の加齢性難聴モデルマウスの解析進める方針である。特にこのマウス蝸牛の組織学的な特徴について解析する。
また、 各種の内耳障害の際にNrf2が部位化される局在を明らかにするため、音響外傷モデル、加齢性難聴モデル、シスプラチン薬剤性難聴モデル、の各種障害モデルを用いて、組織学的に検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
長期飼育マウスの実験において、当該年度に多数のサンプルを採取し、保存中である。翌年度にこのサンプルの解析のための試薬などの物品購入が多数生じる予定である。
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Research Products
(4 results)
