Development of antiangiogenic therapy targeting mTOR signaling pathway for the treatment of complicated vascular malformations

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16974
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 石川 耕資 北海道大学, 大学病院, 医員 (60791374)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 血管奇形 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / 硬化療法 / ラパマイシン

Outline of Annual Research Achievements

血管奇形は局所的な脈管形成異常により生じた先天性の病変で、我が国の疫学調査では42%が難治性であり、術後の再発予防を含めた新たな薬物療法の開発が望まれる。血管奇形の病変増大には、血流不均衡による局所的な低酸素状態に起因した血管新生の寄与などが考えられるが、その病態はいまだ解明されていない。治療法には切除や塞栓療法、硬化療法などがあるが、確立された薬物療法はない。近年、欧米で行われたラパマイシンを用いた難治性血管腫・血管奇形に対する第Ⅱ相臨床試験において、85%の症例で改善が認められ、新たな薬物療法として期待が高まっているが、血管奇形に関する基礎研究は少ないのが現状である。ラパマイシンは、その標的タンパク質mTORの阻害によって血管新生を抑制する作用があるとされる。血管奇形においてmTOR経路を中心とした血管新生が起きているのかを検討し、mTOR経路をターゲットにした新たな治療を開発することを本研究の目的とした。
北海道大学病院および斗南病院において、本研究に関する自主臨床研究を申請し、承認を得た。対象となる症例の既存パラフィン包埋組織標本を調査し、mTOR経路のタンパク質および各種血管新生マーカーに対する免疫組織化学染色を検討した。また、血管奇形の手術残余検体から血管内皮細胞の初代培養を行った。さらに、硬化療法後の静脈閉塞動物モデルとして、ラットを用いた硬化剤による大腿静脈閉塞モデル作製を試みた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

既存パラフィン包埋組織標本を用いたmTOR経路のタンパク質および各種血管新生マーカーに対する免疫組織化学染色において、対象とする抗原・抗体およびその染色方法について検討中である。また、血管奇形の手術残余検体を用いて組織片培養により血管内皮細胞の初代培養を行ったが、線維芽細胞の混入があり、血管内皮細胞の単離方法について検討中である。さらに、ラットを用いた硬化剤による大腿静脈閉塞モデル作製を継続中であるが、手技の安定化について検討中である。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究結果を踏まえ、既存パラフィン包埋組織標本を用いた免疫組織化学染色に重点をおいて研究を推進する。また、血管奇形の手術残余検体を用いた初代培養は、血管内皮細胞だけではなく、線維芽細胞も含めて検討する。さらに、ラットを用いた硬化剤による大腿静脈閉塞モデルの確立を目指す。