Analysis of spiral malignant transformation model of cancer

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K17026
• Research Institution: Osama Woman's and Children's Hospital
• Principal Investigator: 藤林 えみ 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター(研究所), その他部局等, 口腔外科・レジデント (70802718)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 癌の悪性化

Outline of Annual Research Achievements

癌治療において、癌細胞の浸潤・転移および治療抵抗性の獲得による転移や再発は予後不良因子として最も難渋する問題であり、上皮間葉転換（EMT）や間葉上皮転換（以下MET）の浸潤転移への関わりや、そのEMTによって癌細胞が幹細胞性を獲得し、放射線や化学療法への抵抗性を獲得すると報告されている。我々はEMT-METを連続して誘導し、悪性度の高い癌細胞へ変異した細胞株を樹立し、EMT-METの不可逆性を示し、その連続により細胞がHippo pathwayの破綻による高い足場非依存的な増殖能の獲得や高いSphere形成能の獲得、高い放射線・化学療法抵抗性の獲得を示したことから、この細胞の悪性化を「EMT-MET誘導性螺旋状悪性化メカニズム」として提唱している。
本研究は、この螺旋状悪性化モデルの一環として、この細胞株およびSphere形成能のみで選択回収し樹立した細胞株を比較することで、EMT-METにおけるSphere形成能および放射線・化学療法抵抗性の獲得の分子メカニズムを明らかにすることを目的としておりSphere形成能の獲得に胚の正常発生に関連するソニックヘッジホッグシグナル伝達を制御する因子の一つであるHHAT（Hedgehog acyltransgerase）が関連している可能性についてすでに報告を行った。しかし、このHHATはEMT-MET誘導性螺旋状悪性化には関連していないことが明らかとなり、螺旋状悪性化にはHippo pathwayの破綻が重要であることが再度示された。そこで、Lats1/2-Slugのリン酸化に再度注目し、リン酸化によって生じる細胞動態の変化を検証することで、高い浸潤能を有する螺旋状悪性化した細胞の動態を明らかにした。